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流量介导的向外介导的衰老中的动脉重塑
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
? TALEN 介导的编辑
CAR T 细胞疗法彻底改变了我们治疗血液系统恶性肿瘤的方式。与此同时，微环境造成的额外生理和生物障碍限制了针对实体瘤的能力。近年来，基于基因组的细胞工程的进步使我们距离攻克实体瘤又近了一步。这一成功的先例还表明，我们需要能够创造性地修改和装备 CAR T 细胞以针对这些肿瘤。需要注意的是，增加细胞水平的基因修饰数量可能会损害编辑效率水平并导致基因组毒性。在这里，我们展示了我们可以使用我们最先进的 TALEN® 技术同时精确编辑多达四个基因位点，同时提供多个额外的有效载荷以提高 CAR T 细胞的功效和持久性。我们更进一步，使用包括 TALE 碱基编辑器在内的基因组工程技术组合来提高多重基因编辑的效率，同时保护基因组完整性。通过精心选择一系列基因和细胞工程方法，我们可以开发专注于未满足医疗需求的 CAR T 细胞，并具有高水平的基因编辑和靶向整合效率。我们还表明，TALEN® 介导的基因编辑的这种高效率不会导致不需要的位点的基因整合增加。此外，我们表明多重工程不会损害 CAR T 细胞功能，而 CAR T 细胞功能反而可以得到增强并显示出更好的抗肿瘤活性。因此，在保持基因组完整性的同时以更高的效率进行多重工程有可能产生高功能性的 CAR T 细胞，以在对抗实体肿瘤方面取得进展
CRISPR介导的生物防护
1 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学系；2 美国马萨诸塞州波士顿 Wyss 生物启发工程研究所；3 LOB、巴黎综合理工学院、法国国家科学研究院、法国国家健康与医学研究院、巴黎综合理工学院，91128 帕莱索，法国；4 庞贝法布拉大学、巴塞罗那生物医学研究园，08003-巴塞罗那（西班牙）。* 这些作者对本文的贡献相同。
a兼式抗抗抗元素介导的序列介导的 -
背景：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要原因之一。Sorafenib是该疾病的一线疗法，与降低的治疗功效有关，可以通过与selumetinib结合来克服这种疗效。在这种情况下，这项工作的主要目标是开发一个新的纳米系统，该系统由含有靶向配体GalNAC的脂质双层涂层的聚合物核心组成，以专门有效地将两种药物分配到HCC细胞中，以显着提高其治疗效率。方法：混合纳米系统（HNP）的物理化学表征及其成分是通过动态光散射，ZETA电位，基质辅助激光解吸电离的电离 - 飞行质量光谱的时间 - 飞行质量光谱的时间和透射电子微观。细胞结合，摄取和HNP的特异性通过流式细胞和共聚焦显微镜评估。通过Alamar Blue Assay评估了治疗活性：通过：细胞活力；使用FITC-ANNEXIN V通过流式细胞术进行细胞死亡；胱天蛋白酶活性通过发光；通过流式细胞仪的线粒体膜电位；通过蛋白质印迹和分子靶水平。结果：获得的数据表明，这些混合纳米系统具有两种药物的较高稳定性和载荷能力，以及合适的理化特性，即在大小和表面电荷方面。此外，生成的制剂允许绕过耐药性并具有高特异性，从而促进了HCC细胞中的大细胞死亡水平，但不能在非肿瘤细胞中。通过增加的编程细胞死亡来实现共同载体药物的抗肿瘤作用的增强，这与线粒体膜电位的强烈降低相关，caspase 3/7和caspase 9的活性显着增加，并大量增加附属蛋白V-v-p-p-p-p-p-py-py-py-PORSISTIS的细胞。结论：开发的配方产生了较高且协同的抗肿瘤作用，揭示了改善针对HCC治疗方法的转化潜力。关键字：肝细胞癌，混合纳米系统，药物输送，Galnac，Sorafenib，Selumetinib
技术介导的学习资源
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circrna_012164/microRNA-9-5P轴介导4
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年4月20日。; https：//doi.org/10.1101/2024.04.15.589554 doi：biorxiv Preprint
介导药物处置 (TMDD)
摘要靶介导药物处置 (TMDD) 模型用于模拟非线性药代动力学 (PK)，因为一种药物与其药理靶标以高亲和力结合，影响药代动力学特性。TMDD 近似模型的出现是因为在有限的数据下难以实现完整的 TMDD 模型来解决复杂模型的过度参数化问题。传统的群体 TMDD 模型开发既耗时又主观，需要建模者的经验。本论文提出了一种 TMDD 模型开发和排序策略，可以实现自动 TMDD 模型开发。当前的工作旨在建立一种可以自动化扩展到 Pharmpy/Pharmr 包的 TMDD 模型开发策略，以使自动模型开发 (AMD) 工具能够对非线性 PK 进行更复杂的描述。使用已发布的五种化合物 TMDD 模型的模拟数据来开发和测试 TMDD 模型开发策略。首先，根据文献和自动模型开发程序的实际考虑选择合适的估计方法，以提高建模效率。其次，提出了一种在模型开发过程中设置新参数初始估计值的算法，并在两个具有潜在代表性的 TMDD 近似模型上进行了测试，以便于估计收敛。测试了似然比检验 (LRT) 和贝叶斯信息准则 (BIC) 作为模型选择标准。最后，提出了完整的 TMDD 模型开发策略，并用五个模拟数据进行了测试。在结构模型搜索后，选择准稳态模型 (QSS) 而不是米氏近似模型 (MMAPP) 作为代表性 TMDD 近似模型，并发现足以识别正确的结构模型。其他 TMDD 模型从 QSS 模型更新了初始估计值，其中目标降解速率常数 (KDEG) 和基线目标浓度 (R0) 的初始估计值的不同梯度也提供了合理的目标函数值 (OFV)。鉴于 BIC 的排序标准和模型开发策略，每个数据的最佳模型至少与模拟模型一样复杂。此外，4/5 的数据对那些非目标相关参数给出了准确的估计，并且 OFV 并不比以“真实”参数作为初始估计的模型差很多。总之，所提出的 TMDD 模型开发策略简化了 TMDD 模型的开发和选择，并且有可能在 AMD 中实施以实现自动 TMDD 模型开发。