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伊马替尼CF风险的重要风险需要特殊的风险管理活动,以进一步调查或最小化风险,以便可以安全地采用药用产品。重要的风险可以被视为确定的或潜在的。确定的风险是有足够证明与使用伊马替尼CF联系的问题的问题。潜在的风险是基于可用数据可能与该药物使用的关联的问题,但是该关联尚未建立,需要进一步评估。缺少信息是指有关目前缺失并需要收集药物安全性的信息(例如长期使用该药物);
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1 法国巴黎西岱大学、索邦大学、法国国家健康与医学研究院、科德利埃研究中心,2 法国巴黎乔治蓬皮杜欧洲医院 AP-HP 生物化学系肿瘤和癌症基因组医学系,3 法国土伦圣穆斯医院肿瘤医学科,4 法国巴黎科钦医院 AP-HP 肿瘤科,5 法国南特大学医院皮肤科,6 法国尼姆卡勒莫大学医院细胞遗传学和医学遗传学科,7肿瘤科——法国普瓦捷大学医院、8 法国图卢兹 IUCT Oncopole 肿瘤内科、9 法国维尔瑞夫 Gustave Roussy DITEP、10 法国巴黎城大学、INSERM U976 人体免疫学、病理生理学、免疫疗法 (HIPI)、11 法国巴黎圣路易斯医院分子肿瘤科 UF、AP-HP、12 法国巴黎 Paul Brousse 医院生物化学和肿瘤遗传学——INSERM UMRS 1193、AP-HP、13 法国克莱蒙费朗埃斯坦大学医院皮肤科、14 医院早期癌症试验中心欧洲乔治·蓬皮杜中心,法国巴黎,15 法国克雷泰伊市立医院肺病学系,16 法国巴黎圣路易斯医院肿瘤基因组学和药理学系,AP-HP,17 法国里昂临终关怀院肿瘤肺病学,18 法国南锡跨地区癌症研究所 Gentilly 肿瘤中心,19 法国布洛涅比扬古罗氏公司医疗数据中心,20 法国布洛涅比扬古罗氏公司医疗事务部,21 法国波尔多贝尔戈尼研究所早期研究部
晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 的一线治疗标准是伊马替尼,每日以标准剂量给药,直至肿瘤进展。伊马替尼耐药性通常是通过肿瘤 DNA 中基因突变的克隆选择而发生的,增加伊马替尼剂量已被证明可以有效克服伊马替尼耐药性。野生型 GIST 不显示 KIT 或血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) 突变,通常对伊马替尼不敏感,并且在治疗过程中往往会迅速复发。我们在此报告一名 53 岁男性胃 GIST 患者的病例,该患者主要对伊马替尼没有反应,尽管增加了伊马替尼剂量,但仍导致患者死亡。通过使用深度下一代测序条形码感知方法,我们分析了患者 cfDNA 中一组可操作的癌症相关基因,以研究导致伊马替尼耐药的体细胞变化。我们在两个系列循环肿瘤 DNA (ctDNA) 样本中发现,位于剪接受体位点并导致蛋白质功能丧失的从未描述过的 TP53 突变 (c.560-7_560-2delCTCTTAinsT) 的等位基因频率急剧增加。通过数字液滴 PCR 在原发性肿瘤中以亚克隆频率 (0.1%) 回顾性地鉴定了相同的 TP53 突变。在转移性肝病变中检测到的突变等位基因频率非常高 (99%),表明在肿瘤进展过程中突变的快速克隆选择。稳态下的伊马替尼血浆浓度高于文献报道的最低有效浓度阈值 760 ng/ml。计算机模拟预测新生 TP53 (c.560-7_560-2delCTCTTAinsT) 突变与异常 RNA 剪接和侵袭性表型有关,这可能导致尽管使用了
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