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FMN1/GREM1 基因区域内的基因位点与体重指数在结直肠癌风险中的相互作用 Elom K. Aglago 1 , Andre Kim 2 , Yi Lin 3 ,
FMN1/GREM1基因区域内的遗传基因座与结直肠癌的体重指数相互作用Elom K. Aglago 1，Andre Kim 2，Yi Lin 3，Conghui Qu 3，Marina Evangelou 1，Yu Ren 1，Yu Ren 1，John Morrison 2，John Morrison 2，John Morrison 2，John Morrison 2，John Morrison 2，Demetri Albans，Demetri Albans，4，4，Elizabeth Art Art I. BARN I. BARN。 Timothy Bishop 9，Emmanouil Bouras 10，Hermann Brenner 5,11,12，Daniel D. Buchanan 13,14,15，Arif Budiarto 16，17，Carreham，Robert Care 19，Tjeng Wawan Cenggoro 7 V. Conti 2，Matthew Devall 29，Virginia Diez-Obrero 1730，David 33，Nikiu，34 22，JaneC ，Michael Tameha 33，Jeroen R. Huyghe 3，Mark A. Jenkins 38，Kristina Jordahl 3，Amit D. Joshi 22,24，Eric S. Kawaguchi 2，Temitope O. Keku 43 Bharuno Mahesworo 7，Marko Mandic 5,28，Mireia ob on-Santacana 17,30,31，Victor Moreno 17,30,31,50，Neil Murphy 34，Nai Hong，515，Rame ly A. Newcomb 3,54 Palmer 60，Nikos Papadimitriou 34，Bens Pardamean 7，Anita R. Peoples 57，Elizabeth A. Platz，31，A。Potter，Ross L. Prentice 3，Gad Rennert 63.64.65 EN 70，Anna Bina 4，Maria St.后，41，Ltd。C. Stern 2，Yu-Ru Su 3，Catherine M. Tangen 72，Stephen N. Thibodeau 73，Duncan C. Thomas 2，Yu Tian 26.74 ，Jun Wang 2，Emily White 3,54，Alicja Wolk 46，Michael O. Woods 80，Anna H. Wu 2，Natalia Zemlianskaia 2，Li Hsu 3,81，W。JamesGauderman 2，Ulrike Peters，354，354，Peter Konstantis和K. tsantis和K. Tsino 100 82 Campbell。
μMAP光焦性标记启用小分子结合位点映射
摘要：配体结合模式的表征是药物发现过程中的关键步骤，在表型筛选引起的运动中尤其重要，在表型筛选中，蛋白质靶标和结合模式一开始就未知。阐明目标结合区域通常是通过X射线晶体学或光亲和力标记（PAL）方法实现的；但是，这些方法带来了重大挑战。X射线晶体学是一种支柱技术，它彻底改变了药物发现，但是在许多情况下，结构表征具有挑战性或不可能。PAL还通过肽和氨基酸级分辨率启用了结合位点映射；但是，化学计量激活模式可能导致居民结合口袋的信号和覆盖率较差。此外，每个PAL探针都可以具有其自身的碎片模式，从而使质谱法分析变得复杂。在这里，我们为蛋白质结合位点的映射建立了强大而一般的光催化方法，我们将其定义为鉴定与配体结合袋的残基。利用催化激活模式，我们在靶蛋白结合位点的接近度中获得了一组标记的氨基酸。我们使用这种方法在体外绘制六个蛋白质靶标的结合位点，包括几种激酶和分子胶靶标，然后研究STAT3抑制剂MM-206的结合位点，这是一种未知晶体结构的配体。最后，我们证明了活细胞中药物结合位点的成功映射。这些结果将μMAP建立为生成氨基酸和肽级目标参与数据的有力方法。
利用靶向捕获测序鉴定转基因作物中的T-DNA结构和插入位点
转基因作物的商业化需要严格的安全评估，包括对插入的 T-DNA 进行精确的 DNA 水平表征。过去，已经开发了几种识别 T-DNA 插入位点的策略，包括南方印迹和不同的基于 PCR 的方法。然而，这些方法通常难以扩大规模以筛选数十种转基因事件和具有复杂基因组的作物，如马铃薯。在这里，我们报告使用目标捕获测序 (TCS) 来表征马铃薯中 34 个转基因事件的 T-DNA 结构和插入位点。这个 T-DNA 是左右边界之间的 18 kb 片段，携带三个抗性 (R) 基因（RB、Rpi-blb2 和 Rpi-vnt1.1 基因），可完全抵抗晚疫病。使用 TCS，我们在 T-DNA 和连接区域内获得了高序列读取覆盖率。我们确定了 85% 转基因事件两端的 T-DNA 断点。约 74% 的转基因事件的 T-DNA 中 3 个 R 基因序列完整。一半转基因事件的 T-DNA 侧翼序列来自马铃薯基因组，约三分之一 (11) 的转基因事件在马铃薯基因组中定位了一个 T-DNA 插入，其中五个事件不会中断现有的马铃薯基因。使用 PCR 和 Sanger 测序确认了 6 个最佳转基因事件的 TCS 结果，这 6 个转基因事件占适合监管部门批准的转基因事件的 20%。这些结果证明了 TCS 在转基因作物中精确表征 T-DNA 插入方面具有广泛的适用性。
具有高度弯曲表面的分级多孔碳，可承载单金属 FeN4 位点，作为出色的氧还原催化剂
铁-氮-碳 (Fe-N-C) 材料已成为铂族金属的有前途的替代品，用于催化质子交换膜燃料电池中的氧还原反应 (ORR)。然而，它们较低的固有活性和稳定性是主要障碍。本文报道了一种在具有高度弯曲表面的分级多孔碳上具有密集 FeN 4 位点的 Fe-N-C 电催化剂 (表示为 FeN 4 - hc C)。FeN 4 - hc C 催化剂在酸性介质中表现出优异的 ORR 活性，在 0.5 m H 2 SO 4 中具有 0.85 V 的高半波电位（相对于可逆氢电极）。当集成到膜电极组件中时，相应的阴极显示出 0.592 W cm −2 的高最大峰值功率密度，并在恶劣的 H 2 /空气条件下表现出超过 30 000 次循环的运行耐久性，优于以前报道的 Fe-N-C 电催化剂。这些实验和理论研究表明，弯曲的碳载体可以微调局部配位环境，降低 Fe d 带中心的能量，并抑制含氧物质的吸附，从而提高 ORR 活性和稳定性。这项工作为 ORR 催化的碳纳米结构-活性相关性提供了新的见解。它还为设计用于能源转换应用的先进单金属位点催化剂提供了一种新方法。
改变蛋白-DNA相互作用在复制起源许可期间促进ORC结合位点交换
在ORC和BPR之间作为“ ORC-BPR”相互作用（图1a，第一个面板，虚线框）。使用总内反射荧光（TIRF）显微镜，我们监测了溶液与表面束缚的原点DNA中的ORC C的共定位（23）。在每个ORC-DNA共定位事件中，我们测量了有效的ORC C•+51 FRET效率（E FRET）以检查ORC诱导的DNA弯曲。当兽人到达DNA时，我们一直观察到高兽人C•+51 e fret状态，表明兽人与ACS和BPR结合，并且绑定的DNA弯曲（图。1C-D）。大多数ORC C•+51 E FRET值以0.62为中心（图1d）。尽管它们代表兽人共定位时间的0.5％，但我们还观察到了较低的E fret值的短期（<0.28，图。1C-D，SI附录，图 s1b）。 这些低E FRET值不是由光漂白引起的，因为我们在实验后通过受体激发检查了DNA耦合的荧光团，并将分析限制为将荧光保持到实验结束的DNA分子。 此外，对照实验表明，这些低E fret值不是由沿着DNA滑动而引起的，以远离ACS（SI附录，图。 s2）。 我们排除了在DNA共定位期间任何时候都没有显示高E FRET信号的小部分（约2％）的兽人分子，因为这些可能代表了非特异性的ORC结合。 单个高斯模型在低E fret值下的差（图） 1b）。1C-D，SI附录，图s1b）。这些低E FRET值不是由光漂白引起的，因为我们在实验后通过受体激发检查了DNA耦合的荧光团，并将分析限制为将荧光保持到实验结束的DNA分子。此外，对照实验表明，这些低E fret值不是由沿着DNA滑动而引起的，以远离ACS（SI附录，图。s2）。我们排除了在DNA共定位期间任何时候都没有显示高E FRET信号的小部分（约2％）的兽人分子，因为这些可能代表了非特异性的ORC结合。单个高斯模型在低E fret值下的差（图1b）。1d，插图中的红色曲线表明在弯曲或无形构象状态下存在不同的种群。我们得出的结论是，低E fret值反映了一个无分的状态，其中兽人在ACS处保持绑定，但兽人相互作用丢失（图添加Cdc6会提高DNA上的ORC稳定性，从而导致
通过分子动力学模拟、虚拟筛选和生物测定评估发现针对 LsrK/HPr 蛋白质-蛋白质相互作用位点的 AI-2 群体感应抑制剂
摘要：群体感应 (QS) 是一种细胞间通讯机制，可调节细菌致病性、生物膜形成和抗生素敏感性。在已鉴定的群体感应中，AI- 2 QS 存在于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中，并负责跨物种通讯。最近的研究强调了磷酸转移酶系统 (PTS) 与 AI-2 QS 之间的联系，这种联系与 HPr 和 LsrK 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 有关。在这里，我们首先通过分子动力学 (MD) 模拟、虚拟筛选和生物测定评估发现了几种针对 LsrK/HPr PPI 位点的 AI-2 QSI。在购买的 62 种化合物中，八种化合物在基于 LsrK 的测定和 AI-2 QS 干扰测定中表现出显着的抑制作用。表面等离子体共振 (SPR) 分析证实，命中化合物 4171-0375 特异性结合 LsrK-N 蛋白（HPr 结合域，KD = 2.51 × 10 − 5 M ），因此与 LsrK/HPr PPI 位点结合。结构-活性关系 (SAR) 强调了与疏水口袋的疏水相互作用以及与 LsrK 关键残基的氢键或盐桥对于 LsrK/HPr PPI 抑制剂的重要性。这些新的 AI-2 QSI，尤其是 4171-0375，表现出新颖的结构、显著的 LsrK 抑制作用，适合进行结构修饰以寻找更有效的 AI-2 QSI。
drsn4mcpred：使用深层残留收缩网络准确预测DNA N4-甲基胞嘧啶的位点，以诊断和治疗Precision Medicine ERA
最近，人工智能在许多领域（1-3）取得了令人兴奋的成就，该领域通过结合各种人工智能技术，尤其是深度学习与医学理论，为人类提供精确的诊断和治疗服务（4）。DNA 4MC是一种表观遗传变异，可能与消化系统癌症的发生有关。DNA甲基化在防御可重复的重复元件活动，基因沉默，基因组稳定性中起着至关重要的作用。（5）。此外，DNA甲基化模式的改变可能导致疾病的发生，特别是由环境因素和衰老引起的癌症（6，7）。DNA 4MC位点防御宿主DNA免受限制酶的降解。此外，它还纠正了原核DNA复制的误差，并调节了原核生物的DNA复制和生成周期（8）。因此，DNA甲基化的鉴定对于研究生物学和医学的作用机理非常重要。因此，在人工智能中应用深度学习来检测DNA甲基化位点可以为智能医学提供辅助功能。
基于结构的设计活性位点定向、高效...
* 通讯作者：dgenebarrett@gmail.com (DGB) 和 zhang-zy@purdue.edu (Z.-YZ)；通讯作者：Zhong-Yin Zhang：普渡大学药物化学和分子药理学系及药物发现研究所，720 Clinic Drive，西拉斐特，印第安纳州 47907，美国；David G. Barrett：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国。 π 现地址：RayzeBio, Inc., 5505 Morehouse Drive, Suite 300, San Diego, CA 92121, USA §现地址：Thermalin Inc., PO Box 80430, Stoneham, MA 02180-0005, USA 何荣军：美国礼来研究实验室，美国礼来公司，307 E Merrill St, Indianapolis, IN 46225, United States，印第安纳大学医学院生物化学与分子生物学系，635 Barnhill Drive, Indianapolis, IN 46202, United States 王继峰：美国印第安纳大学医学院生物化学与分子生物学系，635 Barnhill Drive, Indianapolis, IN 46202, United States 余志宏：美国普渡大学药物化学与分子药理学系和药物发现研究所，720 Clinic Drive, West拉斐特，印第安纳州 47907，美国 Julie S. Moyers：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 M. Dodson Michael：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Timothy B. Durham：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Jeff W Cramer：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Yuewei Qian：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Amy Lin：礼来公司礼来研究实验室307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Li Wu：普渡大学药物化学和分子药理学系和药物发现研究所，720 Clinic Drive，西拉斐特，印第安纳州 47907，美国 Nicholas Noinaj：普渡大学生物科学系，240 S. Martin Jischke Drive，西拉斐特，印第安纳州 47907，美国 作者贡献 RH、DGB 和 ZYZ 构思并设计了 LMW-PTP 抑制剂，RH 执行了化学合成。TBD 为 LMW-PTP 抑制剂的设计提供了建议。JW 和 ZHY 解决了带有抑制剂的 LMW-PTP 的结构。JSM、MDM、JWC、YQ、AL 设计并进行了体外和体内生物学工作。LW 表征了化合物的酶抑制参数。 NN 帮助完善了 LMW-PTP 结构，RH、DGB 和 ZYZ 负责整个项目，并在所有人的帮助下撰写了论文。所有作者都已批准了手稿的最终版本。
CRISPR-CAS效应子的特异性和裂解位点确定噬菌体逃脱结果
au：PleaseconfirnheadingLevelsarerePresentedCorrected：CRISPR介导的干扰依赖于指导性CRISPR RNA（CRRNA）和靶核酸之间的互补性，以提供防御噬菌体的防御。噬菌体逃脱了基于CRISPR的免疫力，主要是通过邻接基序（PAM）和种子区域中的突变。然而，包括2类核酸内切酶Cas12a在内的CAS效应子的先前特异性研究表明，单个不匹配的耐受性很高。在噬菌体防御的背景下，尚未对这种不匹配公差的效果进行广泛的研究。在这里，我们测试了针对由Cas12a-CrrNA提供的lambda噬菌体的防御，该噬菌体含有含有先前存在的对基因组DNA中基因组靶标的不匹配。我们发现大多数先前存在的crrna不匹配导致噬菌体逃脱，无论在体外是否不匹配消融cas12a裂解。我们使用高通量测序来检查CRISPR挑战后噬菌体基因组的目标区域。在目标中的所有位置的不匹配均加速了突变噬菌体的出现，其中包括不匹配的不匹配，这些不匹配大大减慢了体外的裂解。出乎意料的是，我们的结果表明，PAM距离区域中存在的错误匹配导致目标的PAM-DISTAL区域中选择突变。体外裂解和噬菌体竞争分析表明，双Pam-Distal错误匹配比种子和Pam-Distal mis-grountes的组合要高得多，从而导致了这种选择。这些结果表明，CAS效应不匹配的耐受性，现有的靶标匹配和裂解位点强烈影响噬菌体的演变。但是，使用CAS9的类似实验并未导致PAM-DISTAL不匹配的出现，这表明切割位置的位置和随后的DNA修复可能会影响目标区域内逃生突变的位置。多种不匹配的CRRNA的表达阻止了新的突变在多个靶向位置产生，从而允许CAS12A不匹配的耐受性提供更强，更长期的protection。