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Long W，Li M，Gao Y，Zhang Y，Yuan X，Ye H，Huang H，Liang W，Zhang R，Du G.微生物群落，致病细菌和高风险的抗生物生物分离
抽象目标。该研究的目的是探索微生物群落，致病细菌和高风险抗生素抗生素基因的特征，沿海海滩与多功能宿主之间的相关性，以确定中国热带海岸海滩上的粪便源污染物的潜在物种生物标志物。“一项健康”方法用于海滩和温血宿主的微生物研究。微生物使用16S rRNA基因扩增子和shot弹枪元基因组学上分析了社区。非盐海滩的混乱，辛普森，香农和王牌索引大于属属和OTU级别的盐海滩（P <0.001）。bacteroidota，halanaerobiaeota，蓝细菌和富公司在盐海滩上很丰富（p <0.01）。人类采购的微生物在盐海滩上更丰富，占0.57％。粪便核酸杆菌和hallii菌群被认为是人类粪便污染的可靠指标。在盐海滩上观察到了耐高风险的碳苯甲酸克雷伯氏菌肺炎和基因型KPC-14和KPC-24。TET（X3）/TET（X4）基因和四种类型的MCR基因在海滩和人类上共发生； MCR9.1占多数。TET（X4）在蓝细菌中发现。在中国海滩上很少报道，但观察到病原体，例如藤本植物，肺炎军团菌和幽门螺杆菌。低微生物社区的多样性并未表明风险降低。高危ARM向极端沿海环境的转移应受到足够的关注。
两个邻居海绵的形态和微生物组策略，以应对地中海二氧化碳的低pH值
海洋酸化（OA）深刻影响海洋生物化学，从而导致生物多样性损失。porifera通常被预测为获胜者分类单元，但是应对OA的策略可能会有所不同，并可能产生多样化的健身状况。在这项研究中，比较了基于V 3 - V 4 16S rRNA基因标记的微生物移位，均具有高微生物丰度（HMA）的邻居无聊的肾脏肾状态肾小管和低微生物含量（LMA）微生物群。海绵Holobionts在具有低pH值（PHT〜7.65）的CO 2通风系统中共发生，并且在Ischia岛附近具有环境pH（pHT〜8.05）的控制位点，代表了研究未来OA的自然类似物，并且面对全球环境变化，物种的反应。微生物的多样性和组成在两个物种跨越不同，但在不同的水平上有所不同。在Cunctatrix中检测到核心分类单元的数量增加，在OA下，在肾牙叶梭状芽孢杆菌中报道了更多样化和柔性的核心微生物组。通气S. cunctatrix表现出形态障碍，以及假定的压力诱导的营养不良的迹象，表现为：1）α多样性的增加，2）从海绵相关的微生物向海水微生物转移，以及3）高营养不良评分。肾形状在代替中，没有形态变化，失调分数低，并且α多样性的降低和排气标本中的核心分类量降低。因此，
欧洲药物化学杂志
迄今为止，靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解已成功地用于介导蛋白酶体诱导的几种药物靶标的降解，这主要与肿瘤学，免疫失调和神经退行性疾病有关。另一方面，其在抗病毒药物发现领域的剥削仍处于起步阶段。最近，我们描述了两个基于吲哚美辛（INM）的protac，它们对冠状病毒表现出广谱抗病毒活性。在这里，我们报告了一系列基于INM的Protac的设计，合成和表征，这些protac招募了Von-Hippel Lindau（VHL）或Cereblon（CRBN）E3连接酶。也通过改变链接器部分来扩大基于INM的Protac的面板。抗病毒活性非常容易受到这种修饰，特别是对于将VHL劫持为E3连接酶的Protac，一种基于哌嗪的化合物（Protac 6）显示了受感染的人肺细胞中有效的抗SARS-COV-2活性。Interestingly, degradation assays in both uninfected and virus-infected cells with the most promising PROTACs emerged so far (PROTACs 5 and 6 ) demonstrated that INM-PROTACs do not degrade human PGES-2 protein, as initially hy pothesized, but induce the concentration-dependent degradation of SARS-CoV-2 main protease (M pro ) both in M pro -transfected and in SARS-COV-2感染的细胞。重要的是，由于目标降解，INM-Protacs在吲哚美辛中表现出相当大的抗病毒活性增强，在低微极/纳摩尔范围内EC 50值。最后，针对Protac 5和6测量了动力学溶解度以及代谢和化学稳定性。总的来说，在SARS-COV-2感染的细胞中证明活性的一类SARS-COV-2 M Pro降解者，将基于INM的Protac鉴定为有效的，广泛的抗副癌病毒策略的发展。
技术经济的全面回顾...
摘要 — 本研究的主要目的是回顾交流/直流混合微电网的技术经济方面。本综述通过仔细研究交流和直流微电网的基本组成部分，强调其相应的优势和限制。然后介绍了在混合微电网环境中集成交流和直流技术的好处和原因。从技术角度来看，本研究涉及可再生能源集成、电力电子转换器、储能系统、控制和能源管理系统以及电网同步。这可以降低微电网的总体运营费用，使其在长期内更具经济可行性。本文回顾了初始投资、生命周期成本、回收期、运营和维护成本、监管激励和政策以及财务方面的节能成本。设计、操作和控制的复杂性是交流/直流混合微电网的一大挑战。本文还回顾了交流和直流组件顺利集成方面的挑战。本研究还探讨了不同的法规、法律和激励措施如何影响交流/直流混合微电网项目的财务可持续性。其中包括现实世界的例子和案例研究，从经济角度为当前交流/直流混合微电网系统的有效性和可行性提供了有用的见解。此外，该评论指出了当前研究不足的领域，并对该研究领域的未来方向提出了建议。对弹性和可持续能源系统的设计和实施感兴趣的研究人员、从业者和政策制定者将发现，这份全面的评论非常有价值，它介绍了目前对交流/直流混合微电网技术经济方面的知识水平。立法者可以利用该评论的结论来制定明智的规则和政策，鼓励安装交流/直流混合微电网并将其与当前的能源基础设施相结合。在设计、开发和实施交流/直流混合微电网系统时，研究人员和技术开发人员可以认识到重要的障碍和机遇。
结合数据驱动和基于结构的方法设计用于乳腺癌治疗的双重 PARP1-BRD4 抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP1）抑制剂通过合成致死彻底改变了许多具有 DNA 修复缺陷的癌症的治疗方法。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，同时扰乱溴结构域蛋白 4（BRD4）和 PARP1 的酶活性可显著增加癌细胞的死亡率。在此，我们开发了一种新颖的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双 PARP1-BRD4 抑制剂的设计。所开发的方法不是连接药效团，而是首先识别合并药效团（一组含酰胺的环系统），然后进一步从中优先考虑菲啶-6(5 H )-酮。基于此出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1表现出低微摩尔抑制活性，特别是对BRD4 BD1表现出强烈的抑制作用，IC 50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻止DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和乳腺癌细胞系表现出强大的抗增殖作用。总之，我们设计类先导分子的系统努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶标的抑制剂。■简介传统的药物发现主要侧重于设计对其主要靶标具有高度选择性和效力的化学实体。这种单靶点治疗策略强烈地遵循将疾病表型与特定蛋白质功能丧失联系起来的直接因果关系。 1 − 3 然而，疾病尤其是多因素疾病通常被认为是涉及多个目标的生理网络通路中的异常信号转导。 4 因此，基于网络药理学概念，5 化合物的多靶点谱在近几十年的药物发现过程中日益受到重视，并代表了治疗包括肿瘤学和神经退行性疾病在内的复杂和多因素疾病的有效策略。 6 − 9
二氨基二酰胺酸盐酶（DAPE）的环丁酮抑制剂作为潜在的新抗生素
抗生素耐药细菌的兴起强调了药物库中新抗生素的需求，以治疗细菌感染[1，2]。2018年，世界卫生组织（WHO）估计，每年大约1000万人中有150万人遭受结核病感染屈服于这种毁灭性的慢性感染[3，4]。尤其是紧迫的是需要具有新作用机理的抗生素。一个非常有吸引力的靶标是Dizinc酶二氨基二氨基二氨基酸酯酶（DAPE），[5]，它是所有革兰氏阴性细菌和最革兰氏阴性细菌中原代赖氨酸合成途径中的一种酶[6]。因此，Div> dape是赖氨酸以及L，L-二二酰胺酸（L，L-DAP）的生产所必需的，这是细菌细胞壁生产中的关键组成部分。在幽门螺杆菌和分枝杆菌中进行的敲除实验表明，即使在赖氨酸柔软的培养基中，细菌也无法生存[7，8]。作为哺乳动物，人类不表达dape，赖氨酸是必不可少的饮食氨基酸。早些时候，我们筛选了一个潜在的DAPE抑制剂的少量库，并鉴定了含硫醇的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂药物Captopril作为DAPE [9]的低微摩尔抑制剂[9]，此后已报道了与BOND-CASTOPRIL的DAPE的dape [10]。有趣的是，Diaz-Sanchez具有Dape与avonoids [11]以及孤立甲基和拆卸纤维的研究相互作用[12]。环丁酮是具有独特特性的中间体和合成靶标的重要类别[14，15]。最近，我们还报道了替代DAPE底物N 6，N 6-二甲基-SDAP的不对称合成以及基于DAPE的新的基于Ninhydrin的测定法[13]。紧张的四元环将环丁酮具有构象刚性的固定性，还使酮羰基相对于未经培养的酮而言更高。环丁酮在药物化学中已证明了实用性是共价但可逆的丝氨酸蛋白酶抑制剂，当时是由亲电的酮羰基来实现的，而SP 2
抗肿瘤激酶抑制剂：一类新型强效抗...
溶组织内阿米巴是一种原生动物寄生虫，全球约有 5000 万人感染该病，每年约有 7 万人死亡。自 20 世纪 60 年代以来，人们已用甲硝唑成功治疗溶组织内阿米巴感染。但甲硝唑疗法也存在缺点，包括副作用、疗程长以及需要其他药物来预防囊肿介导的传播。溶组织内阿米巴拥有一个约 300-400 个成员的激酶组，其中一些成员此前已被研究作为开发杀阿米巴候选药物的潜在靶点。然而，尽管这些努力发现了新型强效的溶组织内阿米巴激酶抑制剂，但没有一种药物获得批准。在本研究中，我们采用了另一种方法，在体外测试了一组 12 种此前已获 FDA 批准的抗肿瘤激酶抑制剂对溶组织内阿米巴滋养体的作用。由此，我们鉴定出达沙替尼、博舒替尼和依鲁替尼在低微摩尔浓度下为杀阿米巴药物。接下来，我们利用最近开发的计算工具鉴定出另外 12 种药物，它们的人体蛋白质靶标特征与最初的三种药物相似。对这另外 12 种药物进行测试后，我们鉴定出普纳替尼、来那替尼和奥莫替尼具有很强的药效，EC 50 值在亚微摩尔范围内。研究发现，这六种药物杀死溶组织阿米巴原虫滋养体的速度与甲硝唑一样快。此外，还发现依鲁替尼可以杀死模型生物侵入阿米巴原虫的传染性囊肿阶段。因此，与目前治疗策略中使用的所有药物相比，依鲁替尼同时具有杀阿米巴和杀囊肿的特性。这些发现共同表明，抗肿瘤激酶抑制剂是一类非常有希望对抗这种广泛传播且破坏性极强的疾病的强效药物。
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。
鉴定针对黄素病毒和冠状病毒的蛋白酶抑制剂
载体传播的黄病毒和人畜共患病的冠状病毒是重要的人类病原体，对全球公共卫生构成了严重威胁。黄病毒，在那里它们被节肢动物载体传播，每年引起数百万个感染。虽然大多数感染是轻度或无症状的，但登革热和黄热病病毒（如黄热病病毒）可能会引起潜在的致命性出血热和休克综合征。神经性黄病毒，例如西尼罗河，日本脑炎和tick虫脑炎（TBEV）会导致具有长期症状的脑膜脑炎。冠状病毒，尤其是SARS（2003）和MERS（2012）（2012年）（2012年）的人畜共患病毒，如2000年代初期一直在定期出现。最新的例子是SARS-COV-2，它在中国城市武汉引起了一系列感染后，遍布全世界，目前造成超过690万人死亡。尽管在SARS-COV-2的情况下，疫苗对于预防感染或严重疾病和住院是至关重要的，但抗病毒药是一种非常有价值的工具，可用于治疗和预防当前和未来的黄病毒和冠状病毒感染。在本文中提出的工作中，我们使用了硅和体外技术的组合来识别和测试病毒蛋白酶潜在抑制剂的活性。在我们的第一项研究（论文1）中，我们意外地鉴定出具有对ZIKV NS2B-NS3蛋白酶的体外活性的HIV蛋白酶抑制剂。Covid-19爆发后，我们将注意力转移到SARS-COV-2上。通过虚拟筛选已知蛋白酶抑制剂的库来鉴定抑制剂，该抑制剂通过分子动力学模拟评估，并最终使用基于FRET的酶促测定法对重组ZIKV蛋白酶进行了测试。还使用了分子对接和分子动力学模拟的相同组合来正确预测已知的泛氟韦蛋白酶抑制剂对TBEV蛋白酶的活性（论文2）。结果，我们是第一个报告基于肽的化合物，具有对TBEV的体外活性。我们首先测试了广谱抗病毒一氧化氮（NO）的抑制作用，并发现无释放的化合物快照对基于细胞的测定中的SARS-COV-2复制具有剂量依赖性抑制作用（论文3）。我们推测SNAP可以通过对SARS-COV-2主要蛋白酶的催化Cys145的反硝化来抑制SARS-COV-2蛋白酶，并发现SNAP对体外酶试验中的重组SARS-COV-2 MPRO蛋白酶具有剂量依赖性抑制作用。在我们的最后一项研究（论文4）中，我们通过对含有42亿种化合物的DNA编码的化学文库的亲和力筛选来确定一类新的有效SARS-COV-2蛋白酶抑制剂。所鉴定的化合物抑制了IC50低至25 nm的重组SARS-COV-2蛋白酶，并且在感染的CALU-3和CACO-2细胞系中低微摩尔范围内的剂量依赖性抗病毒作用。