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体内基因编辑和基因治疗
基因治疗的前景首次出现在 20 世纪 70 年代[1]，并在随后的二十年里进行了多次尝试。人们对这种方法的热情相当高，法国抗肌病协会 (AFM) 及其年度募捐活动在法国采取的行动进一步加强了这种热情。我几年前在专栏文章中报道过 [2] ( ➜ )，法国商界杂志《新媒体》在 1994 年预测，到 2010 年，基因治疗的市场规模将达到 500 亿美元。但事实上，当时基因治疗的市场规模几乎为零，所进行的试验均未产生真正确凿的结果，其中一项试验甚至导致 1999 年年轻志愿者杰夫·盖尔辛格 (Jeffe Gelsinger) 死亡。在随后的几年里，相关实验室一直致力于更好地理解引入携带治疗基因的载体时所涉及的细胞机制，改进这些载体及其给药方法，增加转移基因的表达，这些研究最终取得了一些真正的成功，特别是在治疗血友病方面 [3] ( ➜ )。
玻璃体内酶替代疗法在婴儿晚期脂肪促脂肪肌炎下减慢视网膜病变2
抽象的ceroid脂肪促脂肪促肌动症2型（CLN2）是由TPP1基因中的双重致病变异引起的，它编码了溶酶体三肽基肽酶1（TPP1）。经典的晚期表型具有2至4年的发病年龄，其特征是精神运动，肌阵挛，共济失调，失明和预期寿命缩短。视力丧失是由于视网膜变性而发生的，通常是在明显的严重神经系统症状时。使用重组Hu-human TPP1（RHTPP-1）的脑室内酶替代疗法（ICV-ERT）被证明会减慢神经系统衰落。但是，它不能阻止视力丧失。玻璃体内RHTPP-1（IVT-ERT）在犬CLN2模型中停止视网膜变性，并在人类中进行富有同情心的研究。我们报告了已知与严重CLN2视网膜病有关的TPP1中的致病变异的早期治疗患者的临床和眼科结局。他在40个月的ICV-ERT开始使用ICV-ERT，在60个月的一只眼中每周4个IVT-ERT。另一只眼睛是未经处理的控制。Baseline best corrected visual acuity (BCVA) was 0.5 with mild bull ' s eye maculopathy evident inboth eyes.After 24 monthsof IVT-ERT,BCVA inthetreatedeye was 0.2 with bull ' s eye maculopathy sparing outer retinal layers, whereas the untreated eye had progressed to endstage retinopathy and BCVA < 0.02.未发生眼内副作用。我们的结果提供了进一步的证据，表明IVT-ert似乎是安全的，并且明显延迟了视网膜变性，从而保留视觉功能并提高患者的生活质量，尤其是在早期开始时。
精确碱基编辑用于斑马鱼体内发育信号和人类病理研究
摘要 虽然斑马鱼正在成为研究人类疾病的新模型系统，但仍然缺乏高效产生精确点突变的有效方法。在这里，我们展示了碱基编辑器可以高效地产生 C 到 T 的点突变，而不会产生其他不必要的靶向突变。此外，我们建立了一种识别 NAA 原型间隔区相邻基序的新编辑器变体，扩展了斑马鱼的碱基编辑可能性。利用这些方法，我们首先在 ctnnb1 基因中产生了碱基变化，模仿已知会导致内源性 Wnt 信号组成性激活的人类基因致癌突变。此外，我们精确靶向了包括 cbl 在内的几种癌症相关基因。利用最后一个目标，我们创建了一种新的斑马鱼侏儒症模型。我们的研究结果共同扩展了斑马鱼作为模型系统的潜力，为内源性调节细胞信号通路和生成人类遗传疾病相关突变的精确模型提供了新方法。
通过体内 CRISPR 编辑剖析 Fgf8 调控环境，揭示了增强子内和增强子之间的大量冗余
发育基因通常由多种具有重叠活性的元件调控。然而，在大多数情况下，这些元件的相对功能及其对内源基因表达的贡献仍未得到很好的表征。这种现象的一个例子是，已经提出了不同的增强子组来指导肢体顶端外胚层脊和中脑-后脑边界中的 Fgf8。利用体内 CRISPR/Cas9 基因组工程，我们从功能上剖析了这个复杂的调控集合，并展示了两种不同的调控逻辑。在顶端外胚层脊中，Fgf8 表达的控制似乎分布在不同的增强子之间。相反，我们发现在中脑-后脑边界中，三个活性增强子中的一个是必需的，而另外两个是可有可无的。我们进一步剖析了必需的中脑-后脑边界增强子，揭示它也是由必需和可有可无的模块混合组成的。该增强子的跨物种转基因分析表明，其组成可能发生在脊椎动物谱系中。
FSSF：在单位超立方体内生成完全顺序的空间填充设计
描述提供 Shang 和 Ap-ley (2019) < doi:10.1080/00224065.2019.1705207 > 提出的三种方法，用于在单位超立方体内生成完全顺序的空间填充设计。'完全顺序的空间填充设计'是指嵌套设计的序列（因为设计大小从一个点到某个最大点数不等），其中设计点一次添加一个，并且每个尺寸的设计都具有良好的空间填充特性。两种方法以最小成对距离标准为目标并生成最大最小设计，其中一种方法在设计规模较大时更有效。一种方法以最大孔尺寸标准为目标，并使用启发式方法来生成更接近极小最大设计的设计。
CoviWall 是一种全病毒灭活的 B.1.617.2 候选疫苗，可在小鼠体内诱导强大的体液和 Th1 细胞反应，并预防 B.1.617.2
2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗和抗病毒药物的快速发展显著降低了全球的发病率和死亡率。尽管大多数疫苗最初都是用祖先武汉抗原开发的，但在这里，我们报告了一种全病毒灭活候选疫苗 (CoviWall) 的开发和免疫学效果，以对抗致命的 B.1.617.2（Delta 毒株）感染。在当前的研究中，我们展示了在良好生产规范下开发 CoviWall 的一致制造工艺，并使用各种分析方法根据法规要求对其进行表征。此外，我们还提供了 CoviWall 疫苗的临床前免疫原性和保护效果数据。在 C57BL/6 小鼠中接种的所有三个测试剂量（即低剂量、中剂量和高剂量）在第二次加强剂量后均引发了高滴度的抗受体结合域抗体和针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的中和抗体反应。此外，CoviWall 免疫也在免疫动物中产生了显著的 T 细胞反应。我们在叙利亚仓鼠中对 B.1.617.2 毒株的攻击数据表明，免疫的仓鼠表现出 COVID-19 的减毒临床表现，
牙龈卟啉单胞菌诱发的女性牙周炎模型中血清 C 反应蛋白升高：体内和分子对接
牙周炎与全身多种疾病关系密切，而牙龈卟啉单胞菌是牙周炎发生发展的关键，C反应蛋白（CRP）是细菌感染引起的全身炎症的主要指标之一。本研究以P. gingivalis诱发的雌性大鼠模型，通过体内实验和分子对接的方法评估血清CRP水平的升高。本研究使用P. gingivalis悬浮液于下颌第一左右磨牙近中龈沟中诱发雌性动物模型，剂量为0.05 ml，每三天注射一次，共19天。根据观察期使用致死剂量的氯胺酮对动物实施安乐死，并心脏采血。CRP测定使用ELISA试剂盒。分子对接分析采用Protein Data Bank网站、Pymol软件和ClusPro 2.对CRP水平进行统计学分析，采用方差分析（ANOVA）(p<0.05)。结果显示，雌性牙周炎大鼠模型组血清CRP水平明显高于对照组（p=0.000），在观察期范围内各组间差异无统计学意义（p>0.05），但同一观察期内对照组与雌性牙周炎模型组血清CRP水平有差异（p<0.05）。CRP-赖氨酸特异性牙龈蛋白酶（KGP）键能是P. gingivalis其他毒力因子的CRP键中最低且最稳定的（-1038.6）。综上所述，P. gingivalis诱导可升高雌性牙周炎模型中的CRP水平。
系统性外泌体导入后淋巴细胞的体内工程...
使用逆转录病毒或慢病毒载体转导的干细胞或 T 细胞进行体外基因治疗，在治疗免疫缺陷和癌症方面已显示出显著的疗效。然而，这个过程成本高昂，技术难度大，而且不易推广到大量患者群体，特别是在世界欠发达地区。直接体内基因治疗可以避免这些问题，而且在临床试验中，腺相关病毒 (AAV) 载体的这种方法已被证明对影响肝脏和中枢神经系统等分化组织的疾病是安全有效的。然而，在全身给药后用 AAV 在体内转导淋巴细胞的能力尚未得到仔细探索。在这里，我们表明，在小鼠全身给药后，AAV8 载体的标准制剂和外泌体相关制剂都可以有效转导各种免疫细胞群，包括 CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞。我们通过检测 AAV 基因组和转基因 mRNA 提供了 T 细胞转导的直接证据，并表明可以表达细胞内和跨膜蛋白。这些发现确立了 AAV 介导的体内基因递送至免疫细胞的可行性，这将促进基础研究和应用研究，以实现直接体内基因免疫疗法的目标。
EU/英国申请表 - 2025.02.11 申请表格指南 ●在与多种肿瘤类型的完整PDO队列中，我们观察到对SOC疗法的一系列反应，提供了一个更好地理解的平台 摘要＃618：患者衍生的肿瘤器官的体内药物分型为胆道C 患者识别个性化治疗选择 国际申请表 - 2025.02.11 遗传性癌症测试申请表2025.01.07 申请表格指南 肿瘤免疫微环境的表征（... 国际申请表 - 2025.02.11 摘要＃618：患者衍生的肿瘤器官的体内药物分型为胆道C 患者识别个性化治疗选择 背景Bradley R. Corr1，Ashley Haggerty2，Stefan M. ... 摘要＃618：患者衍生的肿瘤器官的体内药物分型为胆道C 患者识别个性化治疗选择
我下面的签名证明（1）患者已经收到了有序测试的目的，风险和益处的解释； （2）在医学上需要进行有序测试，并将告知患者的治疗计划； （3）除非在这种形式上另外规定，否则患者具有复发，复发，难治性，转移性或晚期阶段III或IV癌； （4）患者已提供知情同意，符合TEMPUS或其参考实验室适用法律的要求：（a）收集和使用患者的样本（包括遗传材料）和健康信息，并执行有序测试； （b）根据需要报销或处理保险索赔的必要条件，获取，接收和发布健康信息（包括测试结果）； （c）根据适用法律保留并使用样本和健康信息在不限期的时间内； （d）根据适用的法律，将这些样本和信息取消识别并使用并共享由此产生的取消识别样本和信息。
牛奶衍生的外泌体在体内的宇宙应用...
•微小的货物具有内部数据，支持使用牛奶外泌体来促进伤口愈合并增加受伤和发炎的皮肤组织的摄取。最近的出版物显示受伤的皮肤组织的摄取大于10倍（Marsh等，2025）。•Lai等人的研究。（2015）证明，MSC衍生的外泌体在糖尿病小鼠中加速了伤口愈合，通过增强上皮化和胶原蛋白沉积，支持伤口部位的组织再生。（•Zhang等人，2015年，还表明，人类脂肪衍生的干细胞（ADSC）外泌体改善了各种动物模型的皮肤再生和愈合。源自ADSC的外泌体可以增强血管生成和皮肤组织的修复，这对于伤口愈合至关重要。•Lee等人。报告说，来自人皮肤成纤维细胞的外泌体通过增加胶原蛋白合成并促进皮肤再生，从而增强皮肤再生。这表明外泌体可能有助于减轻衰老的迹象，例如皱纹和皮肤弹性的损失（。