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人类衰老中的躯体突变
体细胞突变的积累是癌症的驱动力，长期以来一直与衰老有关。由于量化突变负担与非癌组织年龄的限制，尚不清楚体细胞突变对其他衰老表型的影响。DNA测序技术的最新进展允许对衰老组织中的体细胞突变进行大规模定量。这些研究表明，随着年龄的增长，正常组织中突变的逐渐积累，以及主要由癌症相关突变驱动的大量克隆膨胀。然而，很难想象到目前为止确定的与年龄相关的体细胞突变的负担和随机性质如何解释大多数逐渐发展的老化表型。跨物种的研究还发现，寿命较长的物种具有较低的体细胞突变率，尽管这可能是由于对其他表型（例如癌症）作用的选择性压力所致。对较高的体细胞突变负担且没有加速衰老的迹象的最新研究进一步质疑体细胞突变在衰老中的作用。总体而言，除了少数例外，例如癌症，最近的DNA测序研究和遗传突变并不支持这样的观念，即体细胞突变会随着年龄的驱动衰老表型积聚，以及在衰老中的体细胞突变（如果有的话）仍然不清楚。
体细胞线粒体DNA突变的多组织景观表明衰老过程中组织特异性的积累和清除
摘要 长期以来，人们一直认为线粒体基因组 (mtDNA) 中体细胞突变的积累是衰老过程中线粒体和组织功能障碍的可能机制。由于检测低频突变的能力有限，因此无法彻底表征与年龄相关的 mtDNA 体细胞突变。在这里，我们对一群老年小鼠的 8 种组织进行了双重测序，检测到了 >89,000 个独立的体细胞 mtDNA 突变，并显示在衰老过程中，所有受检组织的组织特异性突变均显著增加，这与线粒体含量和组织功能无关。G → A/C → T 替换是所有组织中的主要突变类型，表明复制错误和/或胞苷脱氨，并且随着年龄的增长而增加，而 G → T/C → A 替换是第二常见的突变类型，表明氧化损伤，但无论组织如何，都不会随着年龄的增长而增加。我们还表明，线粒体DNA突变的克隆扩增随年龄增长而变化，这种变化与组织和突变类型有关。出乎意料的是，与氧化损伤相关的突变很少在任何组织中形成克隆，并且在用埃拉米普利肽或烟酰胺单核苷酸治疗的老年小鼠的心脏和肾脏中显著减少。因此，氧化损伤相关突变随年龄增长而缺乏积累表明氧化病变或含有氧化损伤的线粒体DNA基因组的终生动态清除。
小鼠体内大脑的体细胞和神经突密度 MRI (SANDI) 以及与 Allen Brain Atlas 的比较
扩散磁共振成像 (dMRI) 通过探测扩散分子与组织微结构之间的相互作用，为神经组织环境提供了独特的见解。大多数 dMRI 技术侧重于白质 (WM) 组织，然而，人们对灰质表征的兴趣正在增长。体细胞和神经突密度磁共振成像 (SANDI) 方法利用一种模型，该模型结合了球形物体（假设与细胞体相关）和不透水“棒”（假设代表神经突）中的水扩散，这可能使细胞和神经突密度的表征成为可能。认识到啮齿动物在发育、衰老、可塑性和疾病的动物模型中的重要性，我们在此使用 SANDI 进行体内临床前成像，并通过将 SANDI 指标与 Allen 小鼠大脑图谱反映的细胞密度进行比较，对该方法进行了首次验证。 SANDI 在配备低温线圈的 9.4T 扫描仪上实施，并在 N = 6 只小鼠上进行了体内实验。进行了像素级、基于 ROI 和图谱比较，比较了幅度与实值分析，并研究了减少 b 值壳数量的较短采集时间。我们的研究结果显示 SANDI 参数具有良好的可重复性，包括球体和棒状分数以及球体大小（CoV 分别为 < 7%、12% 和 3%）。此外，我们发现 SANDI 驱动的球体分数与代表细胞密度的 Allen 小鼠脑图谱对比度之间存在非常好的等级相关性。我们得出结论，SANDI 是一种可行的临床前 MRI 技术，可以极大地促进脑组织微结构的研究。
肠道菌群耗竭延迟了体细胞神经发育，并损害神经肌肉联合
摘要肠道菌群负责人类健康中的重要功能。已经描述了肠道菌群与其他器官之间通过神经，内分泌和免疫途径之间的几个通信轴，并且肠道菌群组成的扰动与新兴疾病数量的发作和进展有关。在这里，我们分析了周围根神经节（DRG）和新生儿和年轻小鼠的骨骼肌肉，具有以下肠道菌群状态：a）无细菌（a）gnotobirotic，gnotobirotic，gnotobirotic s gnotobirotic seplatigy complatial gnotobirotic，用12个特定的肠道细菌菌株（Oligobiobiot）选择性地定居微生物群（CGM）。立体和形态计量学分析表明，肠道菌群的缺失会损害体细胞中间神经的发展，从而导致直径较小和甲基化轴突，以及较小的无叶子纤维。因此，DRG和坐骨神经转录组分析强调了一组差异表达的发育和髓鞘基因。有趣的是，Neuregulin1（NRG1）的III型同工型（已知是Schwann细胞髓鞘化至关重要的神经元信号）在年轻的成年GF小鼠中过表达，因此，转录因子早期生长反应2（EGR2）的表达，是由Schwann细胞表达的，由Schwann细胞表达的基本基因在Myelination Onserination Onserations of Myelination of Myelination of Myelination。最后，GF状态导致组织学萎缩性骨骼肌，神经肌肉连接的形成受损以及相关基因的失调表达。总而言之，我们首次证明了肠道微生物群调节对躯体周围神经系统的适当发展及其与骨骼肌的功能联系，从而表明存在一种新颖的“肠道微生物群 - 外周神经系统轴”。
病理学在评估癌症体细胞分子改变中的主导作用：欧洲病理学会的立场文件
摘要 分子病理学是病理学的重要组成部分，它补充了传统的形态学工具，以便获得正确的综合诊断，并适当评估预后和预测治疗反应，尤其是在癌症方面。人们对欧洲某些地区的分子病理学状况感到担忧，即病理学家在评估癌症体细胞基因组变异方面发挥的核心作用。在一些国家，有人试图让其他实验室医学专家对癌症体细胞变异进行分子分析，尤其是现在新一代测序 (NGS) 已纳入临床实践。在这种情况下，病理学家可能只扮演“组织提供者”的角色，而其他专家可能在分子分析方面发挥主导作用。遗传学家和实验室医学专家拥有对遗传性疾病（包括家族性癌症）中的种系变异进行遗传分析的所有背景和技能。然而，对癌症体细胞变异的解释属于病理学的特定科学领域。病理学家对于保证结果的质量至关重要，原因如下：（1）应在适当的形态学背景下解释已识别的分子改变，因为大多数分子改变都是特定于特定背景的；（2）必须考虑分析前的问题；（3）检查待分析样本中肿瘤细胞的比例至关重要，应监测炎性浸润和坏死的存在；4）病理学家的作用对于选择最合适的方法和控制在综合诊断背景下提供分子结果的周转时间至关重要。显然，医院有可能拥有用于进行序列分析的 NGS 核心设施，这些设施对其他专业（微生物学家、遗传学家）开放，但在这种情况下，病理学家也应该在评估癌症体细胞改变方面发挥主导作用。在本文中，我们强调了在形态学背景下解释肿瘤体细胞分子改变的重要性。在欧洲病理学会的立场文件中，我们强烈支持病理学部门在分析和解释癌症体细胞分子改变过程中发挥核心作用。
FEP 2.04.115 全面基因组分析以选择针对性癌症疗法
2.04.151 - 乳腺癌靶向治疗和免疫治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检） 2.04.155 - 前列腺癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1/2、同源重组修复基因变异） 2.04.156 - 卵巢癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1、BRCA2、同源重组缺陷） 2.04.45 - 非小细胞肺癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（EGFR、ALK、BRAF、ROS1、RET、MET、KRAS） 2.04.53 - 乳腺癌的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）转移性结直肠癌的靶向治疗 (KRAS、NRAS、BRAF 和 HER2) 2.04.77 - 体细胞基因检测以选择患有黑色素瘤或神经胶质瘤的个体进行靶向治疗 (BRAF) 2.04.93 - 使用下一代测序技术进行癌症遗传易感性检测
阿尔茨海默氏病中的β-分泌酶Bace1
人脑中的每个细胞都有一个独特的基因组，这是从第一个后结肠细胞分裂开始并始终一生持续的体细胞突变积累的产物。人脑中的躯体镶嵌物一直是最近几项努力的重点，这些努力利用了关键的技术创新开始直接阐明人类组织中的大脑发育，衰老和疾病。在一侧，祖细胞中发生的体细胞突变已被用作天然条形码系统，以解决脑谱系中克隆形成和细胞分离的细胞系统发育。在另一侧，对脑细胞基因组突变率和模式的分析揭示了脑衰老和疾病倾向的机制。除了对正常人大脑中的体细胞镶嵌性研究外，还研究了在发育性神经精神病和神经退行性疾病中的体细胞突变的贡献。本综述始于关于对体细胞镶嵌的研究的方法论观点，以涵盖大脑发育和衰老的最新发现，并以体细胞突变在脑部疾病中的作用结束。因此，这篇评论是我们学到的知识以及通过查看大脑基因组中的体细胞镶嵌物来发现的东西。
SANDI-AMICO：使用 AMICO 进行快速体细胞和神经突密度成像 (SANDI) 的开源工具箱
DEIB，米兰理工大学 意大利米兰 Lisa Novello 心智/脑科学中心 - CIMeC，特伦托大学 意大利特伦托 Sara Bosticardo 维罗纳大学计算机科学系 意大利维罗纳 Jenna Hanmer 彼得·曼斯菲尔德爵士成像中心，诺丁汉大学医学院，诺丁汉，英国 Gabriel Ramos Llorde Athinoula A. Martinos 生物医学成像中心，麻省总医院，哈佛医学院 波士顿，马萨诸塞州 Chantal Tax CUBRIC，加的夫大学 | 图像科学研究所，乌得勒支大学医学中心 加的夫，英国 | 乌得勒支，荷兰 Andrada Ianus Champalimaud 研究，Champalimaud 未知中心 葡萄牙里斯本 Noam Shemesh Champalimaud 研究，Champalimaud 未知中心 葡萄牙里斯本 Emmanuel Caruyer 雷恩大学、法国国家科学研究院、法国国家信息和自动化研究所、法国雷恩国家健康与医学研究院维罗纳 意大利维罗纳 伦敦大学学院 Marco Palombo 医学图像计算中心 英国伦敦
通过腺相关病毒递送对小鼠体细胞组织进行线粒体腺嘌呤碱基编辑
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识别亨廷顿氏病的遗传修饰剂体细胞CAG重复不稳定性1
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