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供体池大小对血小板裂解物变异性的影响...
引言细胞外囊泡（EV）是膜和纳米结构，其含有异质的分子货物，该货物由任何介入细胞间通信的细胞类型分泌[1]。EV的这种相关作用引发了人们对其临床和生物技术应用的研究的兴趣[2]。在这些应用中，经过广泛研究的领域之一是它们在再生医学中的治疗潜力。自1967年发现以“血小板粉尘”的发现，血小板衍生的细胞外囊泡（PEV）在该领域显示出很高的潜力作为治疗资产。已建议它们作为血小板浓缩物活性（PC）的主要效应子[3,4]。因此，在组织再生中对PEV的研究一直是我们组的主要目标之一。PEV已被证明具有出色的临床转换性，可以提高成骨潜力[5]，牙龈和皮肤伤口伤口愈合应用的再生作用[6-9]和骨关节炎[10]。此外，还探索了它与不同临床应用的生物材料的组合[11,12]。PEV的分子货物（例如蛋白质和miRNA）被认为是其再生潜力的效应因素[13,14]。eV，例如人脐带脊柱间充质干细胞（MSC），诱导多能干细胞（IPSC）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC），也为此目的探索了[15]。在比较体外和体内研究中，我们表明，与MSC衍生的EV相比，PEV具有更大的再生潜力和更大的临床转换性[10]。
通过AAV6介导的供体递送在人诱导的多能干细胞中增强的内源基因标记
在人类诱导的多能干细胞（HIPSC）中，系统地对内源性蛋白进行了带有荧光标记的内源性蛋白，可以观察到不同细胞态中的活细胞动力学。然而，通过CRISPR/CAS9诱导的编辑将氟化蛋白的精确插入到活细胞中依赖于同源指导的修复（HDR）。非同源末端连接（NHEJ）DNA修复途径通常胜过HDR，导致不可逆的内部和缺失（Indels）和低敲门效率。识别成功的HDR介导的标记事件是当目标基因在干细胞中未表达并且成功的标记可能不会立即观察到的靶基因是一个额外的挑战。为了解决这些挑战，我们使用了：1）在优化的感染多重性（MOI）下，与腺相关的病毒血清型6（AAV6）介导的DNA供体以最大的效率提供标签有效载荷； 2）滴定的多重CAS9：GRNA核糖核蛋白（RNP）量确保条件之间的HDR/indel频率平衡； 3）长放大液滴数字PCR（DDPCR），以测量编辑池中HDR产生的等位基因的频率； 4）同时推断CRISPR编辑（ICE）以检测并避免与Indels明显饱和（> 50％）。这些方法使我们能够确定有效，准确的编辑条件并恢复带有标记的单元，包括在干细胞中未表达的位点标记的单元。这些步骤共同使我们能够开发出有效的方法和工作流程，直接从具有最佳HDR和最小化indel频率的理想细胞池的克隆分离。使用这种方法，我们同时实现了荧光标记物和双重插入到四个基因中的基因，这些基因在差异过程中被打开，但最初在HIPSC中未表达，在HIPSC中，基于荧光基于荧光的标记细胞的直接选择是不可能的：TBR2，TBR2，TBXT，CDH2，CDH2，CDH2，CDH2，CDH2，CDH2（PROFEFFEREDIATION和MEGREDIATION和MEGREGRIATION和MEGRGIAL egratiation and Moggratial Genes and Cdhees and Cdhh5）and Cdhh5（cdh5）和CDH5（cdh）5（cdh）5（cdh）5（cdh5）。通过对各种GRNA序列和RNP浓度的系统评估，我们确定了达到高HDR频率的每个基因的条件，以38.6％的峰值达到峰值，同时还避免了与Inderels相关的条件，在这种情况下，很难在带有统一的等位基因中具有标记等位基因的克隆的隔离。过度，该方法提高了在hipscs中未表达的基因的荧光敲击的效率，对细胞过程的基于可靠的基于图像的观察，并可以恢复精确编辑的单声道和双重标记的克隆。我们将这些方法标准化，以产生有效且一般的工作流程，以将大型HDR介导的敲入引入HIPSC中。
案例报告：供体衍生的CLL-1嵌合抗原受体T细胞治疗，用于复发/难治性急性急性髓细胞性白血病，在缓解后桥接到同种异体造血干细胞移植后
复发/难治性的急性髓样白血病（R/R AML）在化学疗法中的缓解率较低，并且在没有缓解的情况下进行了救助HSCT后的复发可能性很高（1-3）。因此，在HSCT之前恢复缓解以达到成功的造血干细胞移植（HSCT）并降低随后复发的风险，这是一项挑战。近年来，在B细胞恶性肿瘤中CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的成功导致探索使用CAR-T治疗急性髓样白血病（AML）的可行性（4，5）。c型凝集素样分子1（CLL-1）是一种膜蛋白，在反感染中起着关键作用，并通过识别损伤和病原体相关的分子模式来保持体内稳态和自我耐受性，从而导致天生和适应性免疫的调节（6）。人类中的非血液组织表达了非常低的Cll-1（7）。在造血树中，Cll-1几乎由几乎所有粒细胞和单核细胞表达，大约61.8％的前体，41.6％的祖细胞，只有2.5％的CD34 + CD34 + CD38-HSC，但没有用T，B和NK或NK或Eryy（8）表达。cll-1也由嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，粒细胞，巨噬细胞和髓样DC表达（9）。cll-1也在白血病干细胞（LSC）中表达，它们具有无限期自我更新并产生许多子爆炸细胞的能力，这代表了白血病复发最重要的原因之一（10，11）。因此，CLL-1可以用作LSC和疾病复发的标志。更重要的是，CLL-1由> 80％的AML细胞表达，而不是正常的HSC（12，13），允许CLL-1被视为理想的可药物治疗AML的靶标。Zhang等人的自体CLL-1 CAR-T治疗的I/II期临床试验。 招募了八名R/R AML的儿童，所有这些儿童都接受了氟达拉滨和环磷酰胺（Flu/cy）的调节方案后接受自体CLL-1 CAR-T治疗（14）。 流感/CY治疗后，患者经历了1 - 2级细胞因子释放综合征（CRS），没有致命的不良事件。 在这四个获得骨髓形态完全缓解（CR）和最小残留疾病（MRD）阴性状态的孩子中，一个孩子表现出阳性的BM形态和MRD，一个孩子以不完整的计数恢复（CRI）获得CRZhang等人的自体CLL-1 CAR-T治疗的I/II期临床试验。招募了八名R/R AML的儿童，所有这些儿童都接受了氟达拉滨和环磷酰胺（Flu/cy）的调节方案后接受自体CLL-1 CAR-T治疗（14）。流感/CY治疗后，患者经历了1 - 2级细胞因子释放综合征（CRS），没有致命的不良事件。在这四个获得骨髓形态完全缓解（CR）和最小残留疾病（MRD）阴性状态的孩子中，一个孩子表现出阳性的BM形态和MRD，一个孩子以不完整的计数恢复（CRI）获得CR
供体淋巴细胞输注和造血祖细胞（HPC）Boost
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供体淋巴细胞输注和细胞疗法
结果：在基线时确定了十二个基于其转录谱的角膜免疫细胞群体，由单核细胞，居民（RMP）和MMP12/13高巨噬细胞，树突状细胞（CDC2），中性粒细胞，中性粒细胞，肥大细胞，T/B细胞，PER T/B细胞和天生（γdtt和gudinte nk and l canty）和nk和l lcc2 and y lcc2 and lcc2和l lcc2 and lcc2 and y l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l canty and contion nk and l canty and。T细胞和常驻巨噬细胞（RMP）分别是正常角膜中最大的人群，分别占18.6％和18.2％。rmp增加到55.2％的细胞。随着细胞因子和趋化因子（TNF，CXCL1，CCL12，IL1RN）的增加，RMP中的1,365个基因表达显着变化（adj p <0.0001），炎症标记（VCAM，ADAM17，JUNB），TAM受体（TAM受体（MERTK）和SEROME和SENES和M.HC和M.HC和MHC。发现了从单核细胞到末端状态RMP的分化轨迹。吞噬作用，C型凝集素受体信号传导，NF-kappa B信号传导和Toll样受体信号传导是这些细胞活性增强的途径之一。MRC1 + RMP的百分比在角膜中增加，并且在与上皮神经丛相邻的基底上皮中观察到它们。趋化因子CXCL1的浓度在角膜中增加，并增加了对局部施用的高渗盐水的刺激/疼痛反应。
细胞和基因疗法供体同意书
•我收到了供体信息表（DOC4971）和“淋巴细胞/骨髓/PBSC/全血捐献的小指南”（DOC4521/4526/4545/4566），并已阅读，理解并同意其内容中描述的过程。•我了解，作为医疗评估和捐赠准备的一部分，我将进行血液样本，测试和存储。与我的健康相关的任何发现都将与我讨论。•我知道我的捐赠材料将由安东尼·诺兰研究组织库存储，并且可以以匿名形式向英国安东尼·诺兰（Anthony Nolan），英国或世界上任何国家/地区的组织和/或研究人员发行。•我有机会提出问题，并为我的满意而回答。我知道如何与我的安东尼·诺兰协调员联系。•我知道我的参与是自愿的，我可以自由撤军而没有任何理由，而没有受到我的合法权利的影响。我了解到，一旦我的细胞用于研究，它们将无法从研究中撤回。•我知道，作为我参与Anthony Nolan Research Tissue Bank的一部分，我的医疗笔记和数据的相关部分可能是由/或代表Anthony Nolan和监管机构的个人来研究的，外部研究人员可能会以匿名形式来研究。我允许这些人可以访问我的记录。•我知道，所有未来研究的结果都可以在所有捐助者数据都匿名的出版物或演示文稿中使用。•我知道，如果这项研究导致新的治疗或医疗测试的发展，或者将来会导致这些研究的商业化，我将不会从经济上受益。
供体淋巴细胞输注（DLI）和造血祖细胞（HCP）增强
接受白细胞手术。收集后，这些单元将立即或冷冻存储后注入受体。•造血祖细胞（HPC）（也称为干细胞）从原始的造血干细胞移植（HCST）供体提升旨在恢复造血干细胞移植后的造血或增强移植功能（HSCT）。曾对接受供体淋巴细胞输注（DLI）的同种异体造血细胞移植（HCT）的个体的证据摘要，证据包括荟萃分析，系统评价，非随机研究，非驱动研究，观察性研究和病例系列研究。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。在各种血液系统恶性肿瘤中以及针对诸如计划或先发制人的DLI，复发的治疗或混合到充分供体嵌合体的转化率的各种适应症中，患者显示出对DLI做出反应的证据。同种异体HCT后，对DLI的反应率在慢性骨髓性白血病（CML）中最好，随后是淋巴瘤，多发性骨髓瘤和急性白血病。CML以外，当使用化学疗法诱导来减轻DLI之前的肿瘤负担时，临床反应最有效。证据足以确定该技术对具有造血干细胞移植（HSCT）的个体的净健康结果的影响，这些人接受造血祖细胞（HPC）（也称为干细胞）的增强，该证据包括系统的综述 - 荟萃分析和观察研究。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。较差的移植功能是HSCT的严重并发症，并且已经在多种血液系统恶性肿瘤中研究了HPC促进功能，以恢复造血或增加的移植功能（促进HSCT）。尽管证据不健壮，因为HSCT后HPC提升没有高质量的RCT，但可用的证据证明了对HSCT后非移植或延迟植入的个体的有益效果。此外，大多数机构和共识指南建议在第一次HSCT时，应收集足够的造血干细胞（HSC）以进行两种干细胞移植。在非植物或延迟植入的情况下，可以将增强干细胞（BSC）用于第二次移植，也可以用于干细胞的促进。证据足以确定技术对净健康结果的影响。对于具有同种异体HCT的个体，他们接受了经过修改的（遗传或其他体内修饰）DLI，证据包括病例系列。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。案例系列已经证明了该技术的可行性，没有严重的不利影响。没有与标准治疗进行比较的，施用改良的供体淋巴细胞的功效尚不清楚。证据不足以确定技术对健康结果的影响。
NIR-II发射供体 - 受体 - 浓度荧光团，用于双荧光生物成像和光热治疗应用†‡
尽管BBTD是NIR-II发射荧光团中的一个良好的受体，但仍然需要找到D – A – D化合物的替代电子接受部分。潜在的替代天然是噻硫代二唑（TTD），它是BBTD的一种类型的受体类型，但没有像一个小分子荧光团那样广泛研究，通常降级为有机电子领域。23,24尽管迄今为止其合成的可及性更为有利，但只有一个出版物已使用TTD作为受体部分，从而导致了NIR-II发射的D – A-D荧光团。25荧光菌的NIR-II发射特性是由延长的共轭长度产生的，因此是狭窄的Homo-Lumo间隙。25尽管共轭框架的延伸是将光学特性延伸到NIR-II中的有效方法，但它可以导致分子间相互作用增加，并减少生物成像目的的光物理表现。26先前，我们合并了一系列基于TTD的荧光团，这些荧光团利用芳基胺氨基甲唑作为供体单元，其发射最大为900 nm，发射带延伸到NIR-II。27我们利用电子顺磁共振光谱（EPR）来合理化量子屈服值的差异，并提供了基于TTD的基于TTD的小分子荧光团上的激进物种的证据。尽管拥有出色的受体和捐助者，但这些研究强调了集体，竞争过渡和有效的P-贡献对NIR -II荧光团设计和应用的影响。
心脏移植的进步：供体
心力衰竭，尤其是在其高级阶段，会显着影响生活质量。尽管指导指导的医疗治疗（GDMT）和侵入性治疗方面，心脏移植（HT）仍然是严重病例的主要选择。然而，诸如移植排斥的并发症提出了需要有效监测的重大挑战。内膜活检（EMB）是检测排斥的黄金标准，但其侵入性性质，相关风险和医疗保健成本已经改变了对非侵入性技术的兴趣。供体衍生的无细胞DNA（DD-CFDNA）已成为一种有希望的非浸润性生物标志物，用于监测移植物排斥。与EMB相比，DD-CFDNA早期检测到移植物排斥，并使临床医生能够及时调整免疫抑制。尽管具有优势，但DD-CFDNA测试仍面临挑战，例如由于其他临床状况而需要专业技术和潜在的不准确性。此外，DD-CFDNA仍无法区分移植类型的类型，其在慢性排斥中的有效性仍然不清楚。正在进行的研究为DDNA水平设定精确的标准，这将提高其诊断准确性并在临床决策中有助于。本文还指出了HT监测的未来，这可能涉及将DD-CFDNA与其他生物标志物组合并整合人工智能以提高诊断能力并个性化患者护理。此外，它强调了DD-CFDNA测试中的全球和种族不平等，以及与其在移植医学中使用有关的道德问题。