关于SYH2039 SYH2039是本集团利用人工智能驱动的小分子药物设计平台研发的临床阶段候选药物。该平台利用人工智能技术分析靶蛋白与化合物分子的结合模式,并对药物性质进行靶向优化,最终筛选出一种高活性、高选择性的小分子MAT2A抑制剂。SYH2039靶向具有MTAP缺失突变的实体瘤,据估计该突变存在于15%的所有癌症类型中,最常见的包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。临床前研究表明,SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种癌症中MTAP缺陷的肿瘤细胞的生长,具有显著的体内外活性,以及良好的药代动力学(PK)特性和安全性,有望成为同类最佳肿瘤药物。 SYH2039可单独使用或与多种药物联合使用,包括第二代PRMT5抑制剂,以达到协同作用。SYH2039已在中国启动I期临床研究,初步数据显示其安全性良好、药代动力学特征良好,且药代动力学-药效标志物相关性良好。由于缺乏针对MTAP缺陷型肿瘤的有效靶向治疗,临床需求巨大,SYH2039具有良好的临床开发价值。
哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂依维莫司、替西罗莫司和雷帕霉素具有广泛的临床应用;然而,与其他化疗药物一样,耐药性的产生限制了它们的有效性。一种假定的耐药机制是促进自噬,这是抑制 mTOR 信号通路的直接结果。自噬主要被认为是一种细胞保护性生存机制,通过该机制,细胞质成分被回收利用以产生能量和代谢中间体。依维莫司和替西罗莫司诱导的自噬似乎发挥了很大的保护作用,而雷帕霉素似乎以细胞毒性作用为主。在这篇综述中,我们概述了不同肿瘤模型中响应 mTOR 抑制剂而诱导的自噬,以确定自噬靶向是否可以作为与 mTOR 抑制相关的辅助疗法具有临床应用。
摘要。背景:针对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的靶向治疗受到广泛研究。在 HNSCC 中检测到了属于成纤维细胞生长因子 (FGF) 家族的基因的不同突变。在本研究中,我们使用人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性和阴性 SCC 系,在体外检查了用小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和雷帕霉素机制靶点抑制剂 (mTOR) 治疗后 FGF1 和 FGF2 的表达。材料和方法:将两种人类 HPV 阴性细胞系 (UMSCC-11A/-14C) 和一种 HPV 阳性细胞系 (CERV196) 的细胞与 20 μmol/l 厄洛替尼、吉非替尼、尼洛替尼、达沙替尼或依维莫司孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖,通过夹心酶联免疫吸附试验评估 FGF1 和 FGF2 的蛋白质浓度。为了进行统计分析,将结果与未处理的 HPV 阴性 SCC 细胞的结果进行比较。结果:在三种测试细胞系中均检测到 FGF1 和 FGF2。测试的 TKI 在前 24 小时内显着(p<0.05 降低)UMSCC-11A 细胞系中的 FGF1 表达。在之后的时间点,测试的 TKI 和依维莫司显着(p<0.05)增加了 HPV 阴性和阳性癌细胞系中的 FGF1 和 FGF2 表达。在 HPV 阳性细胞系中效果更强。结论:FGF 信号传导的改变被认为是
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 是一种调节细胞生长、增殖和存活的关键蛋白激酶 (1)。mTOR 通路的激活与多种恶性肿瘤的发展有关 (2,3)。这种蛋白激酶主要通过 AKT 和结节性硬化症复合体 (TSC1/TSC2) 的 PI3K 通路激活 (1)。该通路还受肿瘤抑制因子(如 STK11 和 NF1 )的调节,这些因子在不同癌症中经常发生改变 (4,5)。STK11 (也称为 LKB1 )通过激活 AMPK 和磷酸化 TSC2 来激活 mTOR,而 NF1 通过终止 RAS 蛋白的活性状态来阻止下游 mTOR 通路的激活 (4,5)。TSC1、TSC2、STK11 和 NF1 基因突变可导致 mTOR 通路失调并促进肿瘤细胞生长 (6)。因此,抑制 mTOR 可以成为一种治疗携带肿瘤抑制因子(如 STK11、NF1、TSC1 和 TSC2)突变的实体肿瘤的方法。
免疫系统的反应被一类称为免疫抑制剂的药物抑制或削弱。这些药物大部分分别于 1949 年、1976 年、1977 年和 1987 年用于降低人体排斥他人捐赠的器官(如肾脏、心脏或肝脏)的可能性(Sprague,1950 年;Borel 等人,1976 年)。皮质醇、环孢菌素 A、雷帕霉素、他克莫司和依维莫司的免疫抑制作用因其结构而成为最受欢迎和当前的免疫抑制药物(Chitty,2017 年)。免疫抑制剂是阻断或降低人体免疫反应严重程度的药物。大多数这些药物的使用是为了降低人体排斥移植器官的可能性。实体器官移植需要免疫抑制药物来激活早期免疫抑制、管理晚期免疫抑制和维持器官排斥。移植后创新药物的出现和免疫抑制方案的进步是推动这一进展的重要原因。然而,这些治疗也会增加患者(尤其是孕妇)感染、癌症和每种药物特有的独特不良副作用的风险,以及生育问题。免疫抑制药物在风湿病中的临床药理学和治疗用途。环磷酰胺和硫唑嘌呤是影响骨髓祖细胞的细胞抑制药物,而环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯 (MMF) 通过阻断某些细胞内信号通路和/或增殖来靶向淋巴细胞。它们的免疫系统作用类似于经典的抗风湿药物,如甲氨蝶呤、糖皮质激素和生物制剂 (Denman, 1982)。最常用的免疫抑制药物,即环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和 MMF,有更详细的描述。不同类型的免疫抑制药物的分类。他克莫司和环孢菌素是两种抑制钙调磷酸酶的药物。使用的抗增殖药物包括霉酚酸酯和硫唑嘌呤。mTOR 抑制剂:西罗莫司、依维莫司 (Sprague, 1950)。
利妥昔单抗通过放置在手臂或胸部的管子(IV)直接注入您的血液。此治疗将需要大约 6 小时才能完成您的第一剂治疗。如果您的第一剂治疗没有出现任何问题,您未来的剂量将为 4 小时。在某些情况下,利妥昔单抗可以在 1 小时内给药,请咨询您的医疗保健提供者或药剂师这是否适合您。您将在每次治疗的第一天接受利妥昔单抗治疗。
通讯作者:Jean-Baptiste Woillard标题:Pharmd,Phd OrcID:0000-0003-1695-0695; 0000-0001-6147-9201地址:大学。LIMOGES,INSERM U1248 P&T,2 Rue du Pr Descottes,F-87000 Limoges,法国。电话:+33 5 55 05 61 40传真:+33 5 55 05 61 62电子邮件:Jean-Baptiste.woillard@unilim.fr作者确认本文的主要研究人员是Pierre Marquet教授和
莫林维尔位于 2 号公路沿线的战略位置,位于零售贸易区中心,估计约有 20,000 名居民,具有相当大的区域影响力,吸引了来自几个较小社区以及斯特金县的消费。莫林维尔预计将在未来几十年稳步增长。现有的零售库存包括 100 大道和 100 街沿线的主要街道式购物场所以及该市南部的较新的购物场所。零售建筑面积低于这个规模的市镇的预期,可能反映了附近圣艾伯特零售业的强大竞争影响力。凭借增长空间,莫林维尔可以在未来几年占据更大的贸易区消费份额。随着消费者需求的增加、相对负担得起的住房和支持性社区框架,莫林维尔处于持续零售增长的有利位置,使其成为零售商和投资者都喜欢的目的地。
1 BIH 生物医学创新学院、柏林夏里特医学院柏林健康研究所、德国柏林、2 柏林夏里特医学院、柏林自由大学和柏林洪堡大学企业成员、德国柏林菲尔绍医院肾脏病和重症监护医学诊所、3 科隆移植中心、科隆综合医院、4 科隆城市医院输血医学研究所、德国科隆、5 法兰克福大学医院肾脏病科、法兰克福歌德大学、德国法兰克福、6 III。德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心医学系、7 德国海德堡大学医院海德堡肾脏中心肾脏病学、8 德国明斯特大学医院移植肾脏病学内科、9 德国纽伦堡诺华制药有限公司免疫学系、10 德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心肝胆外科和内脏移植科、11 中国科技大学第一附属医院、安徽省立医院器官移植中心
我们研究了 [ 18 F]FDG PET 作为 PI3K 通路靶向治疗反应生物标志物在两种 HER-2 过表达癌症模型中的潜在用途。方法 . CD-1 裸鼠接种 HER-2 过表达的 JIMT1(曲妥珠单抗耐药)或 SKOV3(曲妥珠单抗敏感)人类癌细胞。动物接受曲妥珠单抗、依维莫司(mTOR 抑制剂)、PIK90(PI3K 抑制剂)、生理盐水或联合疗法治疗。在治疗开始后、治疗开始后两天和七天进行 [ 18 F]FDG 扫描。在 CT 图像上勾画肿瘤,并计算相对肿瘤体积 (RTV) 和最大标准化摄取值 (SUV max )。用 ELISA 测定蛋白质肿瘤裂解物上的 pS6 和 pAkt 水平。结果。在 SKOV3 异种移植瘤中,所有治疗方案均导致 RTV 和 delta SUV max(ΔSUV max)逐渐下降。对于所有治疗方案,2 天后的 ΔSUV max 可预测 7 天后的 RTV(r = 0:69,p = 0:030)。在 JIMT1 肿瘤中,依维莫司或 PIK90 单药治疗在治疗 7 天后导致 RTV(分别为 -30%±10% 和 -20%±20%)和 ΔSUV max(分别为 -39%±36% 和 -42%±8%)下降,但不会提前下降,而曲妥珠单抗与对照组相比导致不显着的增加。联合疗法在第 2 天就已导致 RTV 和 Δ SUV max 下降,但曲妥珠单抗 + 依维莫司除外,在该疗法中观察到早期反应。对于所有联合治疗,2 天后的 Δ SUV max 可预测 7 天后的 RTV (r = 0.48,p = 0.028),但当排除与依维莫司 (r = 0.59,p = 0.023) 或曲妥珠单抗 (r = 0.69,p = 0.015) 联合使用时,相关性可以得到改善。结论。2 天后 [18 F]FDG 的降低与治疗 7 天后的肿瘤体积变化相关,并证实了使用 [18 F]FDG PET 作为早期反应生物标志物的效果。然而,由于负反馈回路和不同通路之间的串扰导致[ 18 F]FDG 摄取暂时增加,含有曲妥珠单抗或依维莫司的方案中的治疗反应可能被低估。