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与JAK/Stat信号通路有关的精子干细胞的细胞功能
本手稿全面回顾了精子干细胞（SSC）和JAK/STAT信号通路之间的相互关系。男性哺乳动物睾丸中的精子干细胞，其特征在于其自我再生和多能分化能力，对于组织再生，免疫调节和再生医学的进步至关重要。本评论深入研究了SSC的历史背景和生物学特征，特别着重于JAK/STAT信号通路在其增殖，成熟和分化过程中的关键作用。研究表明，JAK/STAT途径广泛影响精子干细胞的各种功能，包括免疫调节，组织分化，归巢和对微环境的适应性。在此，我们对相关研究进行了整理和剖析，阐明了SSC和JAK/STAT信号通路之间的复杂动力学，并检查了这些相互作用对SSC的生物学属性和功能的含义。此外，审查讨论了这些发现对临床前研究和细胞工程领域的深刻含义。人们承认，尽管SSC的研究和JAK/STAT信号途径进行了进步，但对人类和较大哺乳动物的调查仍然不足，需要更深入的探索来建立一个全面的理论框架。总的来说，这篇综述提供了一个宝贵的参考，用于解密精子干细胞信号通路的机制，并为相关的临床前研究建立了理论基础。
旧事重提：针对 MAPK 信号通路的非小细胞肺癌药物再利用方法
非小细胞肺癌 (NSCLC) 是肺癌的一个主要亚型，占全球癌症相关死亡的大多数，约占肺癌的 80% 至 85%。丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路是 NSCLC 的一个重要方面，并有助于推进这种癌症的治疗。针对 Ras/Raf/MEK/ERK 通路是一种有前途的 NSCLC 治疗替代方法，本综述将重点介绍这种方法。靶向药物的引入彻底改变了这种癌症患者的治疗。当与当前系统生物学驱动的策略相结合时，将非癌症药物重新用于新的治疗领域是一种经济高效且有效的技术，可提高发现新药理活性的结果。本文重点介绍了成功的尖端技术，同时重点介绍了 NSCLC 靶向疗法。最终的挑战是将这些重新利用的药物整合到 NSCLC 患者的治疗方案中，以潜在地提高肺癌治愈率。
受体酪氨酸激酶及其信号通路作为姜黄素治疗癌症的靶点
受体酪氨酸激酶 (RTK) 是一种跨膜细胞表面蛋白，可充当信号转导器。它们调节细胞增殖、凋亡、分化和代谢等基本过程。RTK 变异发生在多种癌症中，这突显了其在癌症进展中的关键作用以及作为合适治疗靶点的作用。然而，由于耐药性的出现，小分子 RTK 抑制剂的使用受到了限制，这凸显了对多效抗癌剂的需求，这种抗癌剂可以替代现有药物或与现有药物联合使用，以增强治疗效果。姜黄素是一种有吸引力的治疗剂，主要是因为它具有强大的抗癌作用、广泛的靶点范围和最小的毒性。在姜黄素的众多已记录靶点中，RTK 似乎是姜黄素介导抑制的主要节点之一。许多研究发现，姜黄素影响 RTK 激活及其下游信号通路，导致癌细胞凋亡增加、增殖减少和迁移减少（体外和体内实验）。本文重点介绍姜黄素如何通过抑制 RTK 和下游信号通路（如 MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT 和 NF- κ B 通路）发挥抗癌作用。本文还分析了姜黄素和 RTK 抑制剂的联合研究，重点介绍了它们的共同分子靶点。
全基因组 CRISPR 筛选确定 TLR3 信号通路的调控因子
摘要 TLR 的一个子集专门通过对内体进行核酸检测来检测进入的病原体。其中，TLR3 感知内体中双链 RNA 的异常存在，并通过激活 NF- j B 和 IRF3 启动强大的先天免疫反应。然而，控制 TLR3 调节的机制仍然不甚明了。为了确定参与 TLR3 通路的新分子参与者，我们使用 CRISPR/Cas9 技术进行了全基因组筛选。我们生成了携带 NF- j B 反应启动子的 TLR3 + 报告细胞，该启动子控制 GFP 表达。接下来用单向导 RNA (sgRNA) 文库转导细胞，用 poly(I:C) 进行连续刺激，并对 GFP 阴性细胞进行分类。通过深度测序估计的 sgRNA 富集确定了 TLR3 诱导的 NF-j B 激活所需的基因。在这些基因中，通过筛选确定了五个已知与 TLR3 通路密切相关的基因，包括 TLR3 本身和伴侣 UNC93B1，从而验证了我们的策略。我们进一步研究了前 40 个基因，并重点研究了转录因子芳烃受体 (AhR)。AhR 的消耗对 TLR3 反应有双重影响，消除了 IL-8 的产生并增强了 IP-10 的释放。此外，在暴露于 poly(I:C) 的原代人巨噬细胞中，AhR 激活增强了 IL-8 并减少了 IP-10 的释放。总体而言，这些结果表明 AhR 在 TLR3 细胞先天免疫反应中发挥作用。
SHH/GLI信号通路：髓母细胞瘤的治疗靶点
摘要简介：髓母细胞瘤（MB）是小脑的异质肿瘤，分为四个具有不同分子和临床特征的主要亚组。Sonic刺猬MB（SHH-MB）是遗传学上最了解的，主要发生在童年时期。当前的疗法由侵略性和非靶向多模式方法组成，这些方法通常无效并引起长期并发症。这些问题加剧了开发分子靶向疗法以改善预后并减少与治疗相关的病因的需求。在这种情况下，刺猬（HH）信号传导是一种发育途径，其放松管制涉及几种恶性肿瘤的发病机理，已成为一种有吸引力的SHH-MB治疗途径。涵盖的领域：本综述概述了HH拮抗剂研究领域的进步。我们强调平滑（SMO）和与神经胶质瘤相关的癌基因同源物（GLI）抑制剂和免疫疗法方法，这些方法在临床前SHH-MB模型中得到了验证，并且对MB患者具有治疗潜力。PubMed的文献和有关临床术报告的数据。政府截至2020年8月。专家意见：广泛的摩西分析增强了我们的知识，并改变了MB的研究和管理方式。SMO拮抗剂的临床使用尚未确定，但是，未来的GLI抑制剂和多静脉对方法有希望。
miR-30e-5p通过CYB561/ROS信号通路调节白血病干细胞自我更新
白血病干细胞（LSC）代表了急性髓样白血病（AML）中存在的关键和罕见细胞的子集；他们在这种疾病的启动，维持和复发中起关键作用。靶向LSC具有防止AML复发和改善长期结局的巨大希望。但是，管理LSC自我更新的精确分子机制仍然鲜为人知。在这里，我们提供了令人信服的证据，即AML样品中MiR-30e-5p的表达（一种潜在的肿瘤 - SUP紧迫microRNA）明显低于健康的骨髓样品。miR-30e强制表达有效抑制白血病，损害LSC自我更新并延迟白血病的进展。从机械上讲，CYB561充当LSC中miR-30e-5p的直接靶标，其缺乏率通过激活活性氧串联信号传导并明显延长接受者的生存，从而限制了LSC的自我更新。此外，miR-30e-5p的遗传或药理过表达或CYB561敲低可抑制人AML细胞的生长。总而言之，我们的发现确定了miR-30e-5p/cyb561/ros轴在细节调节LSC自我更新中的关键作用，突出了CYB561作为LSC指导疗法的潜在治疗靶点。
在视黄酸受体信号通路遗传抑制后产生的发育缺陷的时间表
摘要：维甲酸受体（RAR）信号通路在大量器官和系统的形态发生中起着至关重要的作用，已经建立了将近30年。在这里，我们使用了一个时间控制的遗传消融过程来精确确定需要RAR功能的时间窗口。我们的结果表明，从E8.5到E9.5，RAR函数对于胚胎的轴向旋转，鼻窦静脉的外观，血管的建模以及前肢芽，肺芽，肺pancreatic芽，镜头，镜头和Otocyst的形成至关重要。他们还表明，E9.5至E10.5跨越了一个关键的发育时期，在此期间，气管形成所需的RARS，肺部分支形态发生，源自主动脉拱形的大动脉的模式，闭合光学纤维的闭合以及内耳人结构的生长以及内部耳朵结构的生长和面部过程。比较缺乏3个RAR的突变体的表型与被剥夺了全反式视网膜酸（ATRA）合成酶的突变体的表型确定心脏环是最早的已知形态发生事件，需要功能性ATRA激活的RAR信号传导途径。
XPO1 抑制调节 Wnt/β-catenin 信号通路以降低结直肠癌肿瘤发生
摘要 结直肠癌 (CRC) 是美国癌症相关死亡的第二大原因，高危人群根据其遗传背景患上 CRC 的可能性明显更高。因此，迫切需要创新的化学预防治疗，以尽量减少 CRC 肿瘤发生。 输出蛋白 1 (XPO1；也称为 CRM1) 在将蛋白质从细胞核运输到细胞质中起着关键作用。各种癌症都过度表达 XPO1，包括 CRC，而核输出选择性抑制剂 (SINE) 化合物，如 Eltanexor (KPT- 8602)，已被开发用于靶向 XPO1。Eltanexor 表现出的副作用比其前体少，目前正在进行 I/II 期临床试验评估。本研究评估了 Eltanexor 作为 CRC 化学预防剂的效果。我们的研究结果表明，Eltanexor 治疗可抑制 CRC 中常见的化学预防靶点环氧合酶-2 (COX-2) 的表达。这是通过 Eltanexor 依赖性 Wnt/β-catenin 信号传导减少实现的。此外，XPO1 抑制会导致叉头转录因子 O 亚家族成员 3a (FoxO3a) 核滞留，从而调节 β-catenin/TCF 转录活性。对 Apc min/+ 小鼠（家族性腺瘤息肉病的小鼠模型）进行体内口服 Eltanexor 治疗耐受性良好，可将肿瘤负担减少约 3 倍，同时减小肿瘤大小。使用来自 Apc min/+ 小鼠肿瘤的类器官进行的药物敏感性测定显示，与野生型类器官相比，对 Eltanexor 的敏感性增加。总之，这些发现突出了 XPO1 是 CRC 化学预防的有力靶点。意义 在本研究中，我们表明 XPO1 抑制剂 Eltanexor 通过调节 Wnt/β-catenin 信号通路降低 COX-2，并在家族性腺瘤性息肉 (FAP) 小鼠模型 Apc min/+ 小鼠中充当有效的化学预防剂。 引言 在美国，CRC 是美国第二大癌症死亡原因，影响男性和女性。美国癌症协会预测，2024 年将有 53,010 人死于 CRC [1]。这些统计数据凸显了对抗 CRC 的新治疗方法的明确需求。这种需求尤其由于 CRC 的患病率，预计年轻人中的患病率会上升。与 1950 年出生的人相比，1990 年出生的人患结肠癌的风险是 2 倍 [2]。年轻人除了一生中更容易患上 CRC 之外，他们也更有可能在早期患上 CRC。自 1994 年以来，由于多种风险因素，早发性 CRC（50 岁以下的个体）的发病率每年增加约 2% [3]。除了偶尔患上 CRC 外，患有家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 等疾病的人由于遗传的种系突变而容易患上 CRC [4] 。对于被诊断患有 FAP 的个体，临床医生建议他们从 10-12 岁开始每年进行一次结肠镜检查。对于 FAP 患者来说，CRC 的风险是 100%，因此，迫使许多患者接受结肠切除术以预防 CRC [5] 。鉴于这些患者面临的 CRC 风险较高
家蚕羧肽酶抑制剂通过EGF/EGFR信号通路抑制胃癌细胞增殖
摘要：胃癌是常见的恶性肿瘤，起源于胃黏膜上皮。研究表明，多种昆虫中含有的抗菌肽、斑蝥素等活性物质能发挥抗癌作用，与化疗药物相比，这些活性物质毒性小，副作用小。本文报道了第一个在丝腺中特异性高表达的家蚕羧肽酶抑制剂，该抑制剂通过促进原癌基因c-Myc的表达，抑制EGF/EGFR启动的MAPK/ERK通路，进而影响相关细胞周期蛋白的表达，从而显著抑制胃癌细胞的增殖。通过家蚕羧肽酶抑制剂与表皮生长因子受体的分子对接和虚拟筛选，鉴定出一个与现有该受体小分子抑制剂有重叠的多肽。本研究旨在探索家蚕羧肽酶抑制剂的药用潜力及应用，以促进从昆虫衍生物质开发抗肿瘤药物。
ADAR1 RNA 编辑通过 MDA-5 RNA 传感信号通路调节内皮细胞功能
RNA 传感信号通路作为先天免疫的重要抗病毒机制已被深入研究。然而，它在未感染细胞中的作用尚未彻底确定。在这里，我们证明 RNA 传感信号通路也对内皮细胞 (EC) 中的内源性细胞 RNA 有反应，并且该反应受 RNA 编辑酶 ADAR1 调控。细胞 RNA 测序分析表明，EC RNA 经历广泛的 RNA 编辑，尤其是在短散在核元件的 RNA 转录本中。EC 特异性删除 ADAR1 显著降低了短散在核元件 RNA 的编辑水平，导致小鼠新生儿死亡，多个器官出现明显损伤。全基因组基因表达分析揭示了显著的先天免疫激活，干扰素刺激基因的表达显著升高。然而，通过删除细胞 RNA 受体 MDA-5 来阻断 RNA 传感信号通路，可阻止干扰素刺激的基因表达，并使新生小鼠免于死亡。这一证据表明 RNA 编辑/RNA 传感信号通路显著调节 EC 功能，代表了调节 EC 功能的一种新分子机制。