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配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。
北大西洋 (NAT) 飞行运行期间横向偏差的驾驶舱人为因素问题
本研究调查了与在北大西洋 (NAT) 使用半度航路点坐标有关的已报告横向飞行路径偏差。此类航路点在驾驶舱显示器上的显示标签可能不明确，这可能会导致机组人员失误。我们探讨了问题的严重程度和潜在的缓解措施。我们还审查了与航线输入和验证相关的驾驶舱数据输入文献。其中包括对美国国家参考系统 (NRS) 命名约定的研究的审查，该系统是一种类似于 NAT 上使用的网格结构。然后，我们分析了 2017 年至 2019 年 6 月 NAT 报告的横向偏差。我们只发现 8 次偏差有与航路点显示标签相关的证据：3 次偏差大于 10 海里，5 次偏差小于 10 海里，空中交通管制进行了干预以防止更大的偏差。NAT 操作的指导文件已经解释了防止横向偏差的有效机组策略。我们没有进一步的驾驶舱程序建议。不过，我们确实探讨了其他潜在缓解措施的好处和注意事项。我们还讨论了对美国基于轨迹的作战 (TBO) 的潜在影响，因为 TBO 可能会使用半度航路点。
ENTSO-E 关于“确定性频率偏差报告”的咨询
由于欧洲能源市场的整体福利至关重要，对确定性频率偏差影响的经济分析不能仅仅集中在最小化服务或降低运营成本上。它必须关注必要的措施，以确保能源经济具有成本效益高的电网稳定性和供应安全性。措施不能只关注确定性频率偏差的影响，而必须考虑到重大频率偏差的所有方面。
用于偏差补偿的物理信息神经网络 ...
我们提出了一种新颖的物理信息神经网络建模方法，用于腐蚀疲劳预测中的偏差估计。混合方法旨在将深度神经网络中的物理信息层和数据驱动层合并。结果是一个累积损伤模型，其中物理信息层用于模拟相对容易理解的现象（通过 Walker 模型进行裂纹扩展），数据驱动层用于解释难以建模的物理现象（即由于腐蚀导致的损伤累积偏差）。使用数值实验来展示所提出的物理信息神经网络在损伤累积方面的主要特征。测试问题包括预测飞机机翼面板上使用的 Al 2024-T3 合金的腐蚀疲劳。除了循环载荷外，面板还受到盐水腐蚀。物理信息神经网络使用对输入的全面观察（远场载荷、应力比和腐蚀性指数 - 每个机场定义）和对输出的非常有限的观察（仅对一小部分机队进行检查时的裂纹长度）进行训练。结果表明，物理信息神经网络能够学习原始疲劳模型中由于腐蚀而导致的修正，并且预测足够准确，可以对机队中不同飞机的损坏进行排名（可用于确定检查优先级）。
用于腐蚀疲劳偏差补偿的物理信息神经网络
我们提出了一种新颖的物理信息神经网络建模方法，用于腐蚀疲劳预测中的偏差估计。混合方法旨在将深度神经网络中的物理信息层和数据驱动层合并在一起。结果是一个累积损伤模型，其中物理信息层用于模拟相对容易理解的现象（通过 Walker 模型的裂纹扩展），数据驱动层用于解释难以建模的物理现象（即由于腐蚀导致的损伤累积偏差）。数值实验用于展示所提出的物理信息神经网络在损伤累积方面的主要特征。测试问题包括预测用于飞机机翼面板的 Al 2024-T3 合金的腐蚀疲劳。除了循环载荷外，面板还受到盐水腐蚀。物理信息神经网络使用对输入的全面观察（远场载荷、应力比和腐蚀性指数 - 按机场定义）和对输出的非常有限的观察（仅对一小部分机队进行检查时的裂纹长度）进行训练。结果表明，物理信息神经网络能够学习原始疲劳模型中由于腐蚀而产生的修正，并且预测足够准确，可以对机队中不同飞机的损坏情况进行排名（可用于确定检查的优先顺序）。
有条件许可对高度偏差的影响
随着依赖管制员飞行员数据链通信 (CPDLC) 的新交通管理功能的实施，飞行员和空中交通管制员之间的通信复杂性将会增加。在这里，我们研究了条件许可（定义为包含操作开始或完成时间条件的消息）与高度偏差之间的关系。此分析的目的是确定观察到的飞行员错误的因果因素和促成因素，并推荐错误缓解策略。为了了解条件许可和高度偏差之间的关系，我们分析了 1) 提交给航空安全报告系统 (ASRS) 的报告、2) 2014 年至 2017 年美国 (US) 海洋空域的 CPDLC 通信，以及 3) 北大西洋空域最近发生的大高度偏差和纽约海洋控制区报告的高度偏差。结果进一步加深了我们对导致飞行员在复杂许可下出错的人为因素问题的理解，并可用于促进程序和培训的开发，以确保 NextGen 功能中有效和高效的人机系统集成。
乙型肝炎疫苗的信息和同意/偏差
Information and Consent/Declination for Hepatitis B Vaccine Employee Name: _________________________ Department: _________________________ Home Address: ___________________________ City: ____________________________________ State: ___________ Zip: ______________ The Disease: Hepatitis B is an infection caused by Hepatitis B virus (HBV).大多数人完全康复，但约有5-10％的健康成年人会出现慢性感染。有些患有肝硬化，肝衰竭和肝癌。患有慢性感染的人通常没有症状，而HBV可以传播到其他人，而不管感染是急性还是慢性。感染会导致0.5-1％报告给疾病控制和预防中心的病例。HBV通过暴露于体液（如血液）来传播。丙型肝炎病毒可以在体外的干血中生存7天。HBV感染的常见危险因素包括注射药物使用和与多个伴侣的性接触。医疗保健工人职业接触不到新HBV感染的1％。疫苗：免疫可以预防乙型肝炎感染，并减少肝硬化和肝癌的疾病和死亡。BJC Healthcare在初次分配后的10天内免费提供所有员工的HBV疫苗。该疫苗是一种重组疫苗，不使用活病毒，不能给您带来肝炎。该疫苗分为三剂。第二剂是在第一个剂量后一个（1）个月，第三剂剂量在第一个剂量后六（6）个月。疫苗是安全有效的。可能的副作用包括注射部位的酸痛和低级发烧。每110万剂量发生严重的过敏反应。，如果您对酵母过敏或对过去的HBV疫苗剂量过敏，则不应接受疫苗。如果您怀孕，您可以收到疫苗。
类别偏差 2015-O0017 - 挣值管理...
252.234-7001 挣值系统通知。如 234.203 (1) 所述，使用以下规定：挣值管理系统通知（2015 年偏差 - O0017）（2015 年 9 月） (a) 如果投标人提交的提案金额为 1 亿美元或以上—— (1) 投标人应提供文件，证明联邦认知机构 (CFA) 已确定提议的挣值管理系统 (EVMS) 符合美国国家标准协会/电子工业联盟标准 748《挣值管理系统》(ANSI/EIA-748)（招标时的最新版本）中的 EVMS 指南。政府保留在必要时对 EVMS 进行审查以验证合规性的权利。 (2) 如果投标人提议使用尚未确定是否符合本条款第 (a)(1) 款要求的系统，则投标人应提交一份符合 ANSI/EIA-748 中准则的综合计划。 (i) 该计划应 - (A) 描述投标人打算在履行合同中使用的 EVMS，以及拟议的 EVMS 如何符合 ANSI/EIA-748 中的 EVMS 准则； (B) 区分投标人现有的管理系统和为满足 EVMS 准则而拟议的修改； (C) 根据 EVMS 准则描述管理系统及其应用； (D) 描述适用于分包商的 EVMS 准则的拟议管理程序；以及 (E) 描述
类别偏差 2015-O0017 - 挣值管理...
252.234-7001 挣值系统通知。如 234.203 (1) 所述，使用以下规定：挣值管理系统通知（2015 年偏差 - O0017）（2015 年 9 月） (a) 如果投标人提交的提案金额为 1 亿美元或以上—— (1) 投标人应提供文件，证明联邦认知机构 (CFA) 已确定提议的挣值管理系统 (EVMS) 符合美国国家标准协会/电子工业联盟标准 748《挣值管理系统》(ANSI/EIA-748)（招标时的最新版本）中的 EVMS 指南。政府保留在必要时对 EVMS 进行审查以验证合规性的权利。 (2) 如果投标人提议使用尚未确定是否符合本条款第 (a)(1) 款要求的系统，则投标人应提交一份符合 ANSI/EIA-748 中准则的综合计划。 (i) 该计划应 - (A) 描述投标人打算在履行合同中使用的 EVMS，以及拟议的 EVMS 如何符合 ANSI/EIA-748 中的 EVMS 准则； (B) 区分投标人现有的管理系统和为满足 EVMS 准则而拟议的修改； (C) 根据 EVMS 准则描述管理系统及其应用； (D) 描述适用于分包商的 EVMS 准则的拟议管理程序；以及 (E) 描述