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抗体-药物偶联物的耐药机制
摘要：过去几十年来，随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现，癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学，例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效，例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中，我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制，以及克服这种耐药的方法，例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
抗体-药物偶联物的战略作用
此外，连接技术正在提高键稳定性，防止细胞毒性有效载荷的过早释放，从而最大限度地减少脱靶效应并增强有效载荷向肿瘤细胞的输送。5 具体而言，位点特异性结合方法的改进被用于生产具有一致药物抗体 (DAR) 比率的均质 ADC，从而改善治疗和药代动力学指标。6 除了对单个组件进行工程设计外，研究人员还在寻求重新定义 ADC 策略，同时探索双特异性抗体、双有效载荷和非内化抗体等双靶向方法，以克服耐药性并提高特异性。
FAP 激活药物和药物偶联物
本演示文稿包含公司管理层认为了解集团业绩所需的某些信息。但是，本演示文稿中的信息并非全部经过审计。此外，本演示文稿包含或暗示了被视为或可能被视为“前瞻性陈述”的陈述或信息。这些前瞻性陈述可能使用前瞻性术语，包括“相信”、“估计”、“预期”、“期望”、“打算”、“可能”、“将”或“应该”等术语。就其性质而言，前瞻性陈述涉及风险和不确定性，收件人应注意，任何此类前瞻性陈述都不是未来业绩的保证。公司或集团的实际结果和业绩可能与前瞻性陈述或本演示文稿中的任何其他信息所造成的印象存在重大差异。
针对 HER2 的 Affibody 衍生药物偶联物
1 KTH 皇家理工学院蛋白质科学系，Roslagstullsbacken 21, 114 17 斯德哥尔摩，瑞典； haozhong@kth.se（高清）； jiezha@kth.se (JZ) 2 乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学系，Dag Hammarskjölds väg 20, 751 85 Uppsala，瑞典； tianqi.xu@igp.uu.se（德克萨斯州）； vladimir.tolmachev@igp.uu.se (VT); maryam.oroujeni@igp.uu.se（密苏里州）； anzhelika.vorobyeva@igp.uu.se (AV) 3 肿瘤治疗学研究中心，化学与应用生物医学科学研究所，托木斯克理工大学，634050 托木斯克，俄罗斯； anna.orlova@ilk.uu.se 4 乌普萨拉大学药物化学系，Dag Hammarskjölds väg 14C, 751 23 Uppsala，瑞典 * 通讯作者：torbjorn@kth.se；电话：+46-(0)8-790-9627 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
抗体-药物偶联物的分析比较...
J-STAGE 在《分析科学》上发表的预发表论文 收到日期：2019 年 12 月 14 日；接受日期：2020 年 2 月 14 日；在线发表日期：2020 年 4 月 24 日 DOI：10.2116/analsci.19P465
ly4101174 nectin-4 抗体-药物偶联物
主要排除标准 • 不受控制的中枢神经系统转移 • 不受控制的高钙血症 • 不受控制的糖尿病 • 有角膜病变的证据或有角膜移植史 • 先前治疗导致的任何严重未解决的毒性 • 严重的心血管疾病 • 过去 3 个月内当前或之前出现过肠梗阻 • 近期血栓栓塞事件或出血性疾病 • 使用 Fridericia 公式校正的心率 QT 间期延长 (QTcF) ≥ 470 毫秒 • 有肺炎/间质性肺病史 • 接受 enfortumab vedotin 治疗时有 ≥ 3 级皮肤毒性病史 • 在研究期间或研究干预的最后一剂给药后 30 天内怀孕、哺乳或计划哺乳
动物驯化中的偶联受体及其配体
摘要 植物和动物的驯化导致了人类历史上最重大的文化和社会经济转型之一。动物驯化，包括人类监督的繁殖，在很大程度上将特定动物物种与受环境和生态因素驱动的自然进化历史脱钩。驯化动物的主要动机是生产食物和材料（例如肉、蛋、蜂蜜或奶制品、羊毛、皮革制品、珠宝和药品），以支持农业耕作或运输（例如马、牛、骆驼和骆驼）并促进人类活动（用于狩猎、救援、治疗援助、守卫行为和保护或仅仅作为伴侣）。近年来，已经解码了 40 多种驯养动物的遗传信息；这些研究已经确定了与特定生理和行为特征相关的基因和突变，这些基因和突变导致了动物驯化的复杂遗传背景。这些因育种而改变的基因组为不同生理区域的调节提供了见解，包括有关内分泌学和行为之间的联系的信息，具有重要的病理生理学意义（例如肥胖和癌症），将人们对驯化的兴趣扩展到该领域之外。在驯化和育种过程中经过选择的几种基因编码特定的 G 蛋白偶联受体，这是一类跨膜受体，参与调节许多总体功能，如生殖、发育、身体稳态、代谢、应激反应、认知、学习和记忆。在这里，我们总结了有关 G 蛋白偶联受体及其配体的变异以及它们如何促进动物驯化的现有文献。
振动理论 - 偶联耦合诱导的孔子 -
我们提出了一个完整的振动强耦合（VSC）修饰速率常数的理论，当时北极化化学中的速率常数是将单个分子耦合到光腔时的完整理论。我们得出分析速率常数表达（等式17）基于稳态近似和费米的黄金法则（FGR）的无损制度。分析表达表现出鲜明的共振行为，当腔频率与振动频率匹配时，达到最大速率常数。该理论还解释了为什么VSC速率常数修改与腔外振动的光谱相似。这种分析表达以及我们先前的分析速率表达在有损方面，为VSC修饰的速率常数提供了完整的理论。我们的分析理论表明，随着腔体寿命的改变，速率常数将会流动，而速率常数将相对于光 - 偶联强度，然后饱和。分析速率常数与所有探索机制的数值精确的运动层次（HEOM）模拟都非常吻合。此外，我们讨论了VSC修饰的速率常数的温度依赖性，其中分析理论也与数值精确的模拟很好。最后，当考虑Fabry-P´erot腔内的平面动量时，我们在正常发生率下讨论了共振条件。
环状纤维肽偶联物作为整合素...
摘要：为了研究靶向肿瘤光活化化疗的潜力，手性氟氨酸抗癌弹头，λ /δ-[ru（pH 2 phen）2（oh 2）2] 2+，通过直接的METARE和METAR均与METAR共轭含有RGD的AC-MRGDH-NH 2肽连接到含RGD的AC-MRGDH-NH 2肽。此设计提供了两个环状金属肽的两个非映异构体λ-[1] Cl 2和δ-[1] Cl 2。在黑暗中，唯一的螯合肽具有三重作用。首先，它防止其他生物分子与金属中心协调。第二，它的亲水性[1] Cl 2两亲性使其在培养基中自组装成纳米颗粒。第三，它通过与整联蛋白的强烈结合（K d =0.061μm）作为λ-[1] Cl 2与αIIIBβ3的结合）充当肿瘤靶向基序，从而导致受体介导的偶联物在体外的摄取。在A549，U87MG和PC-3人类癌细胞系和U87mg三维（3D）肿瘤球体的二维（2D）单层中的光毒性研究的机理研究表明，这种光毒性是由于光动力疗法（PDT）和光活化化疗（PACT）作用的结合，这是由活性氧的产生和肽摄取的肽产生的。最后，在皮下U87mg胶质母细胞瘤小鼠模型中的体内研究表明，注射后12小时12小时有效地在肿瘤中有效地积累了[1] Cl 2，其中绿光辐照比非核心的模拟拟态谱系复合物产生更强的肿瘤作用[2] Cl [2] Cl 2。考虑到治疗的小鼠缺乏全身毒性，这些结果表明了基于光敏的整联蛋白靶向氟苯甲酸抗癌化合物的高潜力，用于在体内治疗脑癌。