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动物驯化中的偶联受体及其配体
摘要 植物和动物的驯化导致了人类历史上最重大的文化和社会经济转型之一。动物驯化，包括人类监督的繁殖，在很大程度上将特定动物物种与受环境和生态因素驱动的自然进化历史脱钩。驯化动物的主要动机是生产食物和材料（例如肉、蛋、蜂蜜或奶制品、羊毛、皮革制品、珠宝和药品），以支持农业耕作或运输（例如马、牛、骆驼和骆驼）并促进人类活动（用于狩猎、救援、治疗援助、守卫行为和保护或仅仅作为伴侣）。近年来，已经解码了 40 多种驯养动物的遗传信息；这些研究已经确定了与特定生理和行为特征相关的基因和突变，这些基因和突变导致了动物驯化的复杂遗传背景。这些因育种而改变的基因组为不同生理区域的调节提供了见解，包括有关内分泌学和行为之间的联系的信息，具有重要的病理生理学意义（例如肥胖和癌症），将人们对驯化的兴趣扩展到该领域之外。在驯化和育种过程中经过选择的几种基因编码特定的 G 蛋白偶联受体，这是一类跨膜受体，参与调节许多总体功能，如生殖、发育、身体稳态、代谢、应激反应、认知、学习和记忆。在这里，我们总结了有关 G 蛋白偶联受体及其配体的变异以及它们如何促进动物驯化的现有文献。
双负载抗体药物偶联物的开发
Sutro Cell Free 2010：100L CF 演示 2011：mAbs 2013：nnAA 掺入和 ADC 2014：bsAb 和 ADC 2016：CF GMP 制造 2024：4,000L GMP 运行
ZW251 是一种新型靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 的抗体-药物偶联物，携带拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，表现出引人注目的临床前活性
图 4. (A) ZW251 在植入 Hep3B CDX 或 LI1037 PDX 肿瘤的小鼠中的剂量反应活性，每组 8 只小鼠。 (B) ZW251 在植入 HCC PDX 模型的小鼠中以 8 和 16 mg/kg 剂量的活性，每组 3 只小鼠。 (C) 代表性研究显示 ZW251 在植入一系列 HCC PDX 模型的小鼠中以 8 mg/kg 剂量的活性，每组 3 只小鼠。 (D) ZW251 在所有测试的 HCC CDX/PDX 模型中的抗肿瘤活性广度。 8 mg/kg 剂量的抗肿瘤活性通过第 21 天或最接近的可评估时间点的肿瘤生长抑制百分比确定，计算为 [(1-TV 治疗 /TV 载体 ) x 100]。 GPC3 表达通过 codrituzumab 进行 IHC 确定，然后由病理学家评分。
Affimer® 药物偶联物 (AffDC) 靶向成纤维细胞...
Aff2 单域和 Aff2-Aff1 双域 Affimer ® 蛋白在 N 端、环 3 或 C 端含有一个工程化半胱氨酸 (DAR1)，或在 C 端、环 3 和环 7 含有 2-3 个半胱氨酸 (DAR 2-3) 的组合，与 PEG-马来酰亚胺结合。通过 SEC（左图和中图）和 SDS-PAGE（右图）分析结合的 Affimer ® 蛋白。具有 PEG-马来酰亚胺结合的候选 Affimer ® 蛋白显示出与母体分子同等的 SPR 亲和力。
抗体-药物偶联物的旅程
癌症 (1)。然而，这些药物的毒性和反应之间的治疗窗口很窄，限制了可以安全给药的剂量的抗肿瘤效果 (2, 3)。它们的副作用，包括脱发、中性粒细胞减少、恶心、呕吐和腹泻，反映了它们的作用机制，并与它们对快速分裂细胞的影响有关，例如毛囊、骨髓和胃肠道 (3)。20 世纪 70 年代后期，对更有效和更耐受的化疗的追求以及抗体制造的进步导致了抗体-药物偶联物 (ADC) 的临床试验，旨在将单克隆抗体的肿瘤靶向性与其有效载荷药物的细胞毒性结合起来 (4)。这些临床研究得到了临床前工作的支持 (5)。ADC 可以增加药物的最大耐受剂量，同时降低其最低有效剂量的想法变得广为人知。快进 40 年，ADC 代表了发展最快的抗癌治疗方式之一。已有 370 多种新型 ADC 进入临床（图 1），迄今为止，FDA 已批准 11 种（4、6、7）。ADC 在实体和血液系统恶性肿瘤的临床治疗成功，正在导致前所未有的扩张，目前正在对多种 ADC 进行测试
小野制药签署抗体药物偶联物 LCB97 许可协议，以及生成新型 ADC 候选药物的研究合作和许可协议
LigaChem Biosciences, Inc. (LCB) 是一家临床阶段生物制药公司，致力于通过利用药物化学专业知识来发现和开发创新药物，使传统生物制剂更具针对性和效力，从而造福于患有高度未满足医疗需求的疾病的患者。LCB 正在抗生素、抗纤维化、肿瘤学和 ADC 平台技术等治疗领域推进可持续的管道。有关更多信息，请访问 https://ligachembio.com/index.php?lang=e 。联系人：小野制药株式会社企业传播部 public_relations@ono-pharma.com
PRMT7 可预防神经血管解偶联、血液...
轻度创伤性脑损伤 (TBI) 占 TBI 相关损伤的最大比例，部分 TBI 患者存在持续的病理生理和功能缺陷。在我们的重复性和轻度创伤性脑损伤 (rmTBI) 三重打击范例中，我们通过活体双光子激光扫描显微镜观察到 rmTBI 后 3 天，红细胞速度、微血管直径和白细胞滚动速度降低，导致神经血管解偶联。此外，我们的数据表明血脑屏障 (BBB) 通透性 (渗漏) 增加，rmTBI 后连接蛋白表达相应减少。rmTBI 后 3 天，线粒体耗氧率 (通过 Seahorse XFe24 测量) 也发生了改变，同时线粒体的裂变和融合动力学也受到破坏。总体而言，这些病理生理学发现与 rmTBI 后蛋白质精氨酸甲基转移酶 7 (PRMT7) 蛋白水平和活性降低相关。在这里，我们增加了体内 PRMT7 水平，以评估 rmTBI 后神经血管和线粒体的作用。使用
全球临床试验中的抗体药物偶联物和双特异性抗体
作为癌症治疗领域的最新技术之一，抗体药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体 (BsAb) 为癌症治疗提供了一种新方法，可最大限度地降低全身毒性并改善患者治疗效果。作为一家全球合同研究组织 (CRO)，Worldwide Clinical Trials (Worldwide) 提供量身定制的解决方案，以促进 ADC 和 BsAb 的开发和批准。我们致力于肿瘤治疗创新，将科学严谨性与个性化关注相结合，在癌症治疗方面取得长足进步。
ARX517 的临床前表征，这是一种用于治疗转移性去势抵抗性癌症的位点特异性稳定 PSMA 靶向抗体-药物偶联物
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种晚期疾病，患者最终无法接受标准雄激素剥夺疗法，并且存活率较低。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已被证实为 mCRPC 肿瘤抗原，在肿瘤中过表达，在健康组织中表达较低。利用我们在选定位点将合成氨基酸掺入蛋白质的专有技术，我们开发了 ARX517，这是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗 PSMA 抗体位点特异性地与微管蛋白抑制剂偶联，药物与抗体的比例为 2。结合 PSMA 后，ARX517 被内化和分解代谢，导致细胞毒性有效载荷传递和细胞凋亡。为了最大限度地减少过早的有效载荷释放并最大限度地向肿瘤细胞传递，ARX517 采用不可裂解的聚乙二醇接头和稳定的肟偶联，通过合成氨基酸蛋白质掺入实现，以确保
抗体药物偶联物 (ADC) 模式中的关键质量属性 (CQA)
Crystal Bio 的能力 Crystal Bio 是一家领先的合同研究组织 (CRO)，专门提供生物治疗的综合分析服务。我们的专业知识涵盖许多模式，包括抗体药物偶联物、单克隆抗体、融合蛋白和与战略合作伙伴的 mRNA-LNP 治疗。我们提供所有必要的分析工具来测量相关的 CQA，包括高分辨率 LC-MS、液基色谱法（HIC、IEX、SEC、RPLC、CE 和 cIEF），以及全面的生物分析工具，包括各种结合和基于细胞的测定、基于效应功能的测定（如替代细胞毒性测定和直接 ADCC、ADCP 和 CDC 测定）、抗 ADC 抗体测定、qPCR、ELISA、内毒素、无菌、生物负载和基于细胞的生物测定等。我们的能力还扩展到生物治疗的方法开发和分析表征。这种整体方法可确保遵守 CMC 部分概述的严格监管要求，使我们成为 IND 前、I 期和后续提交的宝贵合作伙伴。