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针对激素受体中的 PIK3CA 改变...
磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 通路在人类乳腺癌中经常失调。大约 30% 的乳腺癌患者携带 PIK3CA 基因突变，该基因编码 PI3K 催化亚基异构体 p110 a。PIK3CA 突变与内分泌疗法、HER2 靶向疗法和细胞毒性疗法的耐药性有关。泛 PI3K 抑制剂的早期试验表明，由于增强的雌激素受体通路信号传导导致的疾病耐药性，其作为单一疗法的治疗效果甚微。将 PI3K 抑制与内分泌疗法相结合有助于克服耐药性。泛 PI3K 抑制剂与内分泌疗法相结合的临床试验表明，其临床益处适中，但毒性特征具有挑战性，这促进了更具选择性的 PI3K 靶向药物的开发。近期针对 PIK3CA 突变患者开展的同工型 PI3K 抑制剂试验已显示出良好的临床疗效，且安全性可预测、可控。在本综述中，我们讨论了 PIK3CA 突变的临床相关性及其作为生物标志物在指导 HR + HER2 晚期乳腺癌患者治疗选择方面的潜在用途。
神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤针对AML和ALL -Digital Commons@Beckertert，CNS恶性肿瘤的启动子
摘要随着细胞在有丝分裂过程中复制其DNA，由于DNA复制过程的固有局限性，端粒缩短了。维持端粒长度对于癌细胞克服端粒缩短引起的细胞衰老至关重要。端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的限速催化亚基，端粒酶是RNA依赖性的DNA聚合酶，可延长端粒DNA以维持端粒稳态。tert启动子突变。此外，TERT启动子高甲基化也会导致TERT转录增加，已在dend依膜瘤和小儿脑肿瘤中使用。在高度癌症的气氛中观察到的TERT失调的高频使端粒酶活性成为开发新型疗法的有吸引力的靶标。在这篇综述中，我们简要讨论正常人类细胞中TERT的正常端粒生物学以及TERT的结构，功能和调节。我们还强调了TERT在癌症生物学中的作用，重点是原发性中枢神经系统肿瘤。最后，我们总结了TERT启动子突变在癌症中的临床意义，这些突变促进造成肿瘤的分子机制以及针对TERT的癌症疗法的最新进展。
旨在制定转移性乳腺癌治疗策略，该策略结合了对先前治疗的反应史
结果：在90种化合物中，有57种具有至少一种其他药物（主要是靶向药物）显着相关的灵敏度曲线。几乎所有关联都是积极的，对一种药物的敏感性（固有/先验）敏感性预测了对同一或相关类别（或> 1）中对他人的敏感性的敏感性。体外条件响应模式将化合物聚集在五个预测类中：（1）DNA损伤剂，（2）Aurora A激酶和细胞周期检查点抑制剂； （3）微管毒物； （4）HER2/EGFR抑制剂； （5）PIK3C催化亚基抑制剂。Apriori算法实施做出了进一步的预测，包括对HER2抑制的抗性与对蛋白酶体抑制剂的敏感性之间的方向关联。结论：研究以观察到的敏感性或对先前药物的抗性为条件的药物敏感性可能是在为临床医生确定在当前治疗中进步的患者的下一系列乳腺癌治疗方法的关键。这项研究支持一种在观察到相关敏感性的同一类中的不同药物患者的策略，可能是在一种或多次干预治疗后。
COVID-19感染是Polg- ...
一个六岁的孩子在2019年冠状病毒病（COVID-19）感染期间出现了急性发作性癫痫发作。随着她的临床状况的发展，她发展了超级抗毒性的癫痫持续状态，从而导致严重的认知和运动障碍。遗传分析表明，DNA聚合酶γ，催化亚基（POLG）基因（c.1399g> a; p.Ala467ThR）中的纯合突变，证实了Alpers-Huttenlocher综合征的诊断。临床过程的特征是难治性癫痫发作和发育回归，最终导致肝衰竭和多器官功能障碍，导致死亡。该病例强调了早期遗传评估在无法解释的难治性癫痫发作的儿童中的重要重要性，特别是用于检测潜在的线粒体疾病，例如POLG相关综合症。线粒体功能对包括病毒感染在内的生理和环境压力源高度敏感。病原体，例如肝炎病毒，流感病毒，HIV，呼吸道促性病毒（RSV）和严重的急性急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）可加剧线粒体功能障碍。因此，确定这些患者中的遗传脆弱性对于优化管理策略并可能减轻快速临床下降至关重要。
构建用于检测KRAS/NRAS/EGFR/BRAF/MET突变的参考材料面板
摘要背景缺乏高质量的下一代测序（NGS）参考材料（RM）阻碍了中国液体活检的临床使用。目的本研究旨在在非小细胞肺癌（NSCLC）相关的KIT肺癌（NSCLC）肉瘤病毒癌（KRAS）/神经母细胞瘤ras Oncogene（NRAS）/epidermal brfe（egigermal raf）（egigermal raf）（egigermal raf）（e-graf）brf）（e-eg ki tipp）（e-eg ki tipp raf）（e-graf）（egigermal raf）（e-eg kin frffipp raf） 目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。然后，通过四个测序平台确定校准精度。平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。所有五家公司的3％，1％和0.3％样本的检测率为100％。对于0.1％的浓度，15个样本的结果不一致，但至少有3家公司对每个突变都有正确的结果。为等离子ctDNA的KRAS / NRAS / EGFR / BRAF / MET突变面板的结论RM开发了，这对于对独立实验室的性能的质量控制至关重要。
细菌CRISPR/CAS9系统作为所有健康问题的有希望的解决方案，并进步的生物工程
缩写：BP1，肿瘤抑制剂p53结合蛋白1； BRCA，乳腺癌抗原；汽车，嵌合抗原受体； CAS9，CRISPR相关蛋白9;级联，抗病毒防御的CRISPR综合体； CMR，CAS模块坡道（重复相关的神秘蛋白质）； CMR III-B，多个亚基III型B CRISPR RNA-CAS蛋白； CPF1，Prevotella和Francisella1的CRISPR； CRISPR，定期间隔间隔室； Crrna，Crispr RNA； CSM III-A，多支亚基III-A CRISPR-CAS蛋白； dcas9/ sgrna-sg I，停用cas9/短指南RNA-Sybrr-green i; DNA-PK，DNA-蛋白K; DNA-PKC，DNA蛋白K催化亚基； DSB，双链断裂； ege，额外的基因元素； GRNA，导向RNA； HDR，同源性维修； IAP，碱性磷酸酶同工酶； MRE 11，减数分裂重组11; NHEJ，非同理结局加入； PAM，原始间隔者相邻基序； PD，程序性细胞死亡； RAD，重组酶A；代表，重复的外部回文； RPA，复制蛋白A； RT，逆转录酶； Sgrna，简短的指南RNA； SSB，单链断裂； tracrrna，反式激活CRISPR RNA； XLF，类似XRCC4的因子； XRCC 4，X射线修复交叉补充蛋白4； Yoyo-1，（恶唑黄色）
T 细胞中的 PTPN22 R620W 基因编辑增强了低
摘要 PTPN22 基因中的遗传变异 (R620W, rs2476601) 与多种自身免疫性疾病风险增加密切相关，并与 TCR 调节和 T 细胞活化改变有关。在这里，我们利用 Crispr/Cas9 基因编辑和供体 DNA 修复模板在人类脐带血衍生的幼稚 T 细胞中生成来自同一供体的 PTPN22 风险编辑 (620W)、非风险编辑 (620R) 或敲除 T 细胞。PTPN22 风险编辑细胞在非特异性 TCR 参与后表现出活化标志物表达增加，这些发现模仿了 PTPN22 KO 细胞。接下来，使用慢病毒递送 T1D 患者衍生的针对胰腺自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6 磷酸酶催化亚基相关蛋白 (IGRP) 的 TCR，我们证明 PTPN22 功能的丧失导致表达较低亲和力自反应性 TCR 而非高亲和力 TCR 的 T 细胞信号传导增强。在这种情况下，PTPN22 的丧失介导了增强的增殖和 Th1 偏斜。重要的是，与较低亲和力 TCR 相关的风险变异的表达也增加了相对于 PTPN22 非风险 T 细胞的增殖。总之，这些发现表明，在原代人类 T 细胞中，PTPN22 rs2476601 通过允许增加轻度自反应性 T 细胞中的 TCR 信号传导和激活来增加自身免疫风险，从而可能扩大自反应性 T 细胞池并使该群体偏向炎症表型。
PVT1 与多梳抑制复合物 2 相互作用，抑制多发性骨髓瘤中具有促凋亡和肿瘤抑制功能的基因组区域
多发性骨髓瘤是一种异质性血液病，起源于骨髓，以恶性浆细胞单克隆扩增为特征。尽管已有新的治疗方法，但多发性骨髓瘤在临床上仍然具有挑战性。预后不良患者的一个共同特征是表观遗传沉默子EZH2（PRC2的催化亚基）活性增强。值得注意的是，PRC2的募集缺乏序列特异性，迄今为止，确定哪些基因组位点是PRC2介导沉默的分子机制仍不清楚。EZH2上存在一个长链非编码RNA (lncRNA)结合口袋，这表明lncRNA可能介导PRC2募集到特定的基因组区域。本文，我们结合RNA免疫沉淀测序、RNA测序和染色质免疫沉淀测序分析了人类多发性骨髓瘤原代细胞和细胞系，以鉴定EZH2的潜在lncRNA伴侣。我们发现lncRNA浆细胞瘤变异易位1 (PVT1) 直接与EZH2相互作用，并且在预后不良的患者中过表达。此外，预测为PVT1靶标的基因表现出H3K27me3富集，并与促凋亡和抑癌功能相关。事实上，PVT1抑制独立地促进了PRC2靶基因ZBTB7C、RNF144A和CCDC136的表达。总而言之，我们的研究表明，PVT1是PRC2介导的多发性骨髓瘤中抑癌基因和促凋亡基因沉默的相互作用伙伴，使其成为一个极具吸引力的潜在治疗靶点。
pold1是细胞周期进展所必需的
摘要。背景/目标：由于缺乏有效的治疗靶标，恶性胸皮瘤（MPM）患者的预后仍然很差。长期暴露于石棉纤维引起的DNA损伤与MPM的发展有关，在编码DNA损伤修复（DDR）相关的分子的基因上发生突变，在MPM患者中经常表达。本研究旨在使用大型公共数据库（例如Cancer Genome Atlas（TCGA）（TCGA）和基因型组织表达项目（GTEX）鉴定MPM中的新型治疗靶标（GTEX）。材料和方法：在TCGA间皮瘤（TCGA-MESO）数据集中，在间皮瘤患者中分析了与DDR相关基因的mRNA表达水平与总生存率（OS）之间的相关性。随后在MPM细胞系中测试了小型干扰RNA（siRNA）对与OS相关的DDR相关基因的抗肿瘤作用。结果：高水平编码DNA聚合酶三角洲1，催化亚基（POLD1）的mRNA与MPM患者的OS降低显着相关（P <0.001，对数秩检验）。此外，靶向POLD1（SIPOLD1）的siRNA在G 1 /S检查点引起细胞周期停滞，并诱导凋亡，涉及MPM细胞系中DNA损伤积累的凋亡。结论：POLD1在MPM细胞中G 1 /S检查点上克服DNA损伤和细胞周期进程中起着至关重要的作用。这些发现表明Pold1可能是MPM中新型的治疗靶标。
钙调蛋白抑制剂刺激远端曲折小管的Kir4.1/ Kir5.1增加NaCl共转运蛋白 div>
在包括近端小管，较厚的上升肢，远端杂后小管（DCT）和皮质收集导管（CCD）的肾小管中检测到钙调蛋白（蛋白质磷酸酶2B，PP2B）的表达和活性。用环孢星A（CSA）或他克莫司（FK506）对PP2B进行急性抑制作用，有2种器官移植后经常使用的免疫抑制药物（5），已被证明可以刺激阳离子耦合的Cl - cotrans-porters，例如NKCC2和NCC2和NCC（1，1，2，2）。此外，Hoorn等人。已经表明，NCC的刺激可能部分是PP2B抑制诱导的高血压和高钾血症（2），2使用CSA或FK506的常见副作用（6，7）。这一发现得到了以下发现，即抑制NCC具有噻嗪类的抑制能够扭转他克莫司对高血压的影响（2）。几项研究表明，PP2B可能在肾脏K +排泄和K +稳态的调节中发挥作用（2，8，9）。我们先前的研究表明，饮食中的K +摄入量减少抑制了PP2B催化亚基在大鼠肾脏中的表达（8）。此外，Uchida等。表明，他克莫司的急性抑制PP2B废除了急性高的K +摄入剂诱导的NCC抑制（HK诱导的）NCC的抑制作用（9）。因此，PP2B可以玩现在已经很好地确定，NCC活性不仅负责5％过滤Na +负载的重新吸收，而且在调节上皮Na +通道依赖性（ENAC依赖性）肾脏K +排泄中的调节中起着至关重要的作用依赖ENAC的肾脏K +排泄（12，13）。