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MalDA，加速疟疾药物研发
疟疾药物加速器 (MalDA) 是由 15 家领先的科学实验室组成的联盟。MalDA 的目标是通过确定新的、关键的、可成药的靶点来改进和加速早期抗疟药物的发现过程。此外，它还寻求生产早期的先导抑制剂，这些抑制剂可能发展成为适合临床前开发和随后的人体临床试验的候选药物。通过共享资源，包括专业知识、知识、材料和试剂，该联盟致力于消除药物发现过程中经常遇到的结构性障碍。在这里，我们讨论了该联盟的使命及其科学成就，包括确定新的化学和生物学验证靶点，以及未来的科学方向。
![重新利用 RIPK1 选择性苯并[1,4]氧氮卓类药物......](/simg/f\fbd4ec7acbdf1d0fa4aac5a9cbcbad23a9b0bdb5.webp)
重新利用 RIPK1 选择性苯并[1,4]氧氮卓类药物......
此外，对 LIM K1 与 LIJTF .. 和 TH25 7 结合的叠加共晶结构的分析（参见图 XX）表明，我们采用针对不同 α C-out 和 DF Gout 构象的骨架跳跃策略验证了我们的假设。由先导化合物 GS K48 1 在 RIP K1 中促进的构象和由 TH25 7 在 LIM K1 中促进的构象同样由 LIM K1 中的氧氮杂卓衍生物 LIJTF .. 诱导。在这两种结构中，都观察到 DFG 基序中苯丙氨酸的无表位翻转和 α 螯合物的向外旋转。此外，观察到的区域异构体热稳定性的丧失可以从共晶结构中得到合理解释，其中第二个吡唑氮原子的修饰导致与蛋白质的空间位阻。
开发双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶作为新型癌症免疫治疗方法
为了评估靶向脱唾液酸对肿瘤细胞和免疫细胞的影响，我们在临床前模型中设计并表征了一种双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶，因为 PD-L1 在多种类型的肿瘤细胞和免疫细胞上表达。此外，双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶同时抑制两种正交免疫检查点通路、免疫抑制唾液酸聚糖和 PD-1/PD-L1 轴。我们生成了一种人源化抗人 PD-L1 抗体，其 PD-1/PD-L1 阻断效力可与现有的抗 PD-L1 药物阿替利珠单抗和阿维鲁单抗相媲美。随后，我们构建并筛选了多种不同配置的双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶，并根据可开发性和效力选择了一种异二聚体分子 (E-705) 作为先导。
高通量 PROTAC 化合物筛选工作流程，用于在 Orbitrap Astral 质谱仪上进行靶向蛋白质降解，并进行准确的无标记定量
靶向蛋白质降解 (TPD) 是药物发现中一种新兴的变革性策略，它利用细胞蛋白质降解过程来选择性消除有害蛋白质。通过实现与泛素化蛋白酶体系统的诱导接近，小分子促进致病蛋白质的降解，为以前所未有的精度和功效针对多种疾病靶向以前无法用药的蛋白质打开了大门 (图 1)。直接设计能够选择性促进诱导接近的化合物在实践中具有挑战性，因此具有可靠定量准确性的化合物筛选是 TPD 领域药物发现的关键阶段。需要对大量化合物进行准确定量筛选，这使得基于高通量质谱的工作流程成为确保准确鉴定先导化合物的不二选择。
您应该了解的抗体新闻
2024 年 1 月 3 日，曼哈顿生物解决方案公司 (MABS) 宣布已与百奥赛图基因制药（北京）有限公司达成评估和潜在许可协议。曼哈顿生物获得了针对一种有前途的新肿瘤抗原的抗体，该抗原在多种实体肿瘤类型中异常过度表达。该协议使 MABS 能够获得通过百奥赛图基因的 RenMabTM 和 RenLite® 转基因小鼠平台产生的多种先导全人源单克隆抗体资产。曼哈顿生物将在细胞和生化测定研究中评估这些抗体，以评估结合亲和力、内化、物种交叉反应性和其他可开发性参数，以确定是否适合纳入携带 MABS 专有 RNA 靶向有效载荷的抗体治疗模式。
混合神经网络方法预测药物靶标...
阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人的神经退行性疾病。最近研究发现，sigma-1受体（S1R）激动剂可以维持内质网应激稳态，减少神经元凋亡，增强线粒体功能和自噬，使S1R成为治疗AD的靶点。传统实验方法成本高、效率低，需开发快速准确的预测方法，而药物再利用为AD治疗提供了新的途径和选择。在本文中，我们提出了一种用于药物 - 靶标亲和力（DTA）预测的混合神经网络HNNDTA，以促进药物再利用用于AD治疗。该研究结合蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，HNNDTA模型和分子对接来寻找AD的潜在线索。利用13个药物编码网络和9个靶点编码网络构建HNNDTA模型，以2506个FDA批准药物作为S1R及其相关蛋白的候选药物库。利用HNNDTA模型的网络药理学和DTA预测结果，鉴定出7种潜在药物。进一步利用AutoDock Vina工具进行分子对接模拟，筛选出氟哌啶醇和溴哌啶醇作为治疗AD的先导化合物。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）评价结果表明，这两种化合物均具有良好的药代动力学性质，且几乎无毒。该研究提出了一种新的计算机辅助药物设计方法，该方法更快、更经济，并能提高新药化合物的命中率。本研究结果为AD治疗提供了新的先导化合物，由于其多靶点作用，可能有效。HNNDTA可在https://github.com/lizhj39/HNNDTA免费获取。
弥合数据与药物发现之间的差距 | ...
人工智能 (AI) 通过机器学习、深度学习和自然语言处理改变了药理学研究。这些进步极大地影响了药物发现、开发和精准医疗。AI 算法分析大量生物医学数据，识别潜在药物靶点、预测疗效并优化先导化合物。AI 在药理学研究中有多种应用，包括靶点识别、药物再利用、虚拟筛选、从头药物设计、毒性预测和个性化医疗。AI 改善了临床试验中的患者选择、试验设计和实时数据分析，从而提高了安全性和疗效结果。上市后监测利用基于 AI 的系统来监测不良事件、检测药物相互作用并支持药物警戒工作。
二维材料：从基础到应用
摘要：信息社会的高速发展对信息的存储、处理和传输能力提出了越来越迫切的需求，随着摩尔定律的终结，半导体产业迫切需要寻找新的解决方案。二维材料因其原子级厚度的尺寸特性、表面无悬挂键的结构优势以及大比表面积带来的对电学和光学调控方法的敏感性，被认为是后摩尔时代半导体产业的新突破。松山湖材料实验室引进一批顶尖科学家，成立了二维材料团队，团队研究以基础科学为基础、工程应用为先导，重点攻关，目标是取得具有国际一流影响力的科研成果，布局我国二维材料产业。 DOI：10.16418/j.issn.1000-3045.20211208010-en
碳水化合物-DNA-结合-通过糖基化实现-...
DNA 编码化合物库 (DEL) 已成为学术界和制药行业识别化合物的强大而经济的工具。1 图 1a 显示了通过 DEL 技术发现的一些先导化合物。2 基于亲和力选择，可以在一次实验中方便地同时筛选数百万到数十亿个针对生物靶标的 DNA 编码分子。DNA 编码库中的每个化合物都与一个编码分子结构信息的独特 DNA 序列结合。与传统筛选策略相比，DEL 技术在成本、速度和规模方面具有优势。3 然而，所需的 DNA 标签不溶于大多数有机溶剂且易降解或修饰，这限制了构建 DEL 的可用合成方法。4 为了构建结构多样且与药物相关的 DNA 编码库，开发更多与 DNA 兼容的反应势在必行。5