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RNase E 新型小分子抑制剂的鉴定与分析_对 RNase E 抗菌靶向与调控的意义
细菌对抗生素的耐药性不断增强是一个严峻的全球性挑战，我们需要发掘新的抗菌靶点的潜力。其中一个靶点是必需的原核内切核糖核酸酶 RNase E。通过结合计算机高通量筛选和体外验证，我们鉴定出三种新型 RNase E 小分子抑制剂，它们对大肠杆菌、土拉弗朗西斯菌和鲍曼不动杆菌中的 RNase E 具有活性。其中两种抑制剂是非天然小分子，可能适合作为开发针对 RNase E 的广谱抗生素的先导化合物。第三种小分子抑制剂是葡萄糖胺-6-磷酸，它是细菌细胞膜肽聚糖和脂多糖的前体，暗示了一种新的代谢物介导的 RNase E 调节机制。
Bicycle Therapeutics 的抗感染药物研发
目前，我们的主导项目是大肠杆菌 PBP3 计划。该计划由 Innovate UK 生物医学催化剂基金资助，目的是确定一种适合 IND 申请的先进分子。先导化合物已被证明在早期体内小鼠模型研究中有效（参见 Nik Bournakas 的海报）。该项目已显示 Bicycles 用作抗菌剂的初步潜力。基于该项目的成功，我们提出了针对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的 PBP3 的化合物。Bicycle：蛋白质相互作用的高特异性为化合物提供了窄谱，每个物种都生成一个独特的 Bicycle。针对鲍曼不动杆菌的工作进展顺利，体外抗菌活性得到证实。我们还在探索各种其他项目 - 细菌抗毒素、BamA 和 LPS 转运系统的蛋白质。
研究有前景的化合物以设计有效的抗白血病药物
白血病是一种严重的癌症，威胁着全球各个年龄段的人群。成千上万的科学家正在努力寻找治疗白血病的有效药物。在之前的研究中，我们讨论了当前的障碍、先导发现和药物开发策略 [1]。此外，我们发现了十三种可能作为进一步药物开发的候选化合物。在之前研究的基础上，我们现在研究了十三种候选化合物中的四种有前景的化合物。为了提供参考指南，我们提出了药物发现的 Sun 流程图，作为标准化药物发现中各种多层次研究的一部分。虽然“条条大路通罗马”，但 Sun 流程图是最简单、最合理和最直接的流程图之一。这项研究属于 Sun 流程图中的第 5 步，该流程图专注于计算机模拟药物候选物与受体之间的相互作用（例如对接和配体-受体结合测试）。
利用化学生物学设计嵌合分子用于药物研发
摘要：自 18 世纪引入第一个种子概念以来，不同的学科根据双功能分子的应用赋予了不同的名称，包括生物共轭物、双功能化合物、多靶向分子、嵌合体、杂交体、工程化合物。但这些工程构建体具有共同的通用结构：第一个成分靶向特定细胞，第二个成分发挥药理活性。稳定或可裂解的连接体将嵌合体的两个模块连接起来。本文，我们讨论了利用化学生物学概念在迅速发展的嵌合分子领域的最新进展。本观点重点关注双功能化合物，其中一个成分是先导化合物或药物。我们将详细讨论嵌合分子的化学特征及其在靶向递送和靶向参与研究中的用途。
药物研发中的新兴技术可提供...
本章探讨了药物发现领域新兴技术的现状和未来前景，重点关注它们为患者提供高效创新服务的潜力。人工智能 (AI)、机器学习、高通量筛选和高级分析等技术的融合正在重塑药物发现过程，有望加快开发时间表并改善治疗效果。人工智能和机器学习算法在数据分析中发挥着关键作用，有助于识别潜在的候选药物、靶标验证和预测建模。高通量筛选技术能够快速测试大型化合物库，加快先导化合物的识别并优化药物开发流程。此外，高级分析有助于解释复杂的生物数据，增强我们对疾病机制和药物相互作用的理解。这些技术的融合为个性化医疗带来了巨大的希望。
选择性有机化合物与目标蛋白质的分子对接性能
近年来，将小分子“对接”到大分子靶标的内腔和结构中，并“评分”其与结合位点的预期互补性的计算方法通常用于命中识别和先导化合物优化。可以肯定的是，目前有多种药物的开发受到基于结构的设计和筛选技术的强烈影响或依赖该技术，例如 HIV 蛋白酶抑制剂 [1-6]。总而言之，根据当前的评分方案，这些方法的应用存在相当大的困难。从根本上讲，对接过程涉及预测靶向结合位点内的配体构象和方向（或姿势）。一般来说，对接研究有两个重要目标。第一个是准确的结构建模，另一个是准确预测活性。然而，识别负责特定生物识别及其应用的分子特征，或预测可用于增强能力的化合物的修饰/改变，通常会产生复杂的问题，这些问题通常非常棘手，难以轻松且频繁地理解 [7]。
药物研发中的人工智能
摘要 随着药物开发支出呈指数级增长，整个药物发现过程需要一场可持续的革命。由于人工智能（AI）正在引领第四次工业革命，AI可以被视为不稳定药物研发的可行解决方案。通常，AI应用于具有足够数据的领域，例如计算机视觉和自然语言处理，但也有许多努力通过应用AI来彻底改变现有的药物发现过程。本综述全面、有条理地总结了AI引导的药物发现过程的最新研究趋势，包括靶标识别、命中化合物识别、ADMET预测、先导化合物优化和药物重新定位。本综述还总结了每个领域的主要数据来源。此外，还将深入分析剩余的挑战和局限性，并提出上述每个领域有希望的未来方向。
人工智能在药物设计、发现和开发中的应用
(Zhang 等，2017)。如今，随着成熟的基于物理的建模、按需制作的商业库以及生成式 AI/ML 模型的出现，AI 也用于制药行业的药物设计和发现过程，可用于虚拟筛选和先导优化的数百万种可购买或合成化合物呈爆炸式增长，方法范围从超快速、近似方法到 AI 增强的基于物理的计算机模拟方法，再到先进的配体对接方法。人工智能技术（例如机器学习支持）整合了生物、心理和社会因素，可用于疾病的诊断和治疗。与此同时，我们通过计算预测关键设计属性的能力也得到了极大的提升。计算机辅助配方设计是一个吸引全球众多研究人员的热门领域，尤其是制药行业，他们尤其热衷于了解预测药物物理化学性质的分子机制
我们的人才计划 2021-2023
我们的人员计划表明我们致力于将 LPT 打造成一个工作和接受护理的好地方。它承诺我们将以同情心和包容性为先导，将员工的健康和福祉置于我们所有工作的核心。它展示了我们将如何共同努力创造一个没有歧视或欺凌的包容性文化。通过有效的劳动力规划，我们将培养和支持我们的员工进步和发展，为他们提供通过新模式和新角色提供护理的机会。这些高层次的总体主题反映了国家 NHS 人员计划以及您在过去一年的持续反馈。它们展示了我们将重点关注的领域，并以具有可衡量成功结果的大型工作计划为基础。这是一个不断发展的计划，将随着时间的推移不断更新，以反映我们医疗和社会护理领域不断变化的需求。您的反馈至关重要，我们致力于继续倾听、学习并通过您参与“我们的未来我们的道路”文化改进计划来支持改进。
1 PHA 6467C – 药物设计 II 2025 年春季课程协调员
Chenglong Li，博士 药物化学教授 电话：352-294-8510 办公室：P6-31 电子邮件：lic@cop.ufl.edu 上课时间：每周三、五 3:00-5:00。大部分讲座时长为 1 小时，下午 3 点开始。任何上课时间和日期的变更都将提前通知。 教室：讲座和考试将在 Communicore 室举行。请密切关注时间表（下一页）上列出的指定教室位置。 Canvas 网站：课程材料（包括预读材料/讲义）和公告可在与本课程相关的 Canvas 网站上找到。 描述：概述相关学科如何影响新药产品的开发，从发现新的活性先导化合物到最终精炼为商业产品。讨论有机化学、生物化学、代谢化学、物理/计算化学、人工智能、分析化学和药理化学的贡献。学生将对药物设计过程有一个大致的了解。参考文献：