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nirsevimab 对 2023-24 年法国呼吸道合胞病毒细支气管炎住院率的影响：一项建模研究
1. 法国巴黎城市大学巴斯德研究所传染病数学建模中心，CNRS UMR 2000，巴黎 2. 法国公共卫生部数据支持、处理和分析部，法国圣莫里斯 3. 巴黎—萨克雷—凡尔赛圣康坦大学、巴黎城市大学巴斯德研究所、UMR 1173（2I）、INSERM 肺炎病毒增殖的分子机制；法国巴黎巴黎医院公共援助。 4. 法国巴黎西岱大学、巴斯德研究所国家呼吸道病毒参考中心 5. 法国巴黎西岱大学、巴斯德研究所、巴斯德国际生物资源网络微生物学互助平台 6. 法国圣莫里斯法国公共卫生部制药机构警报和危机司 7. 法国巴黎西岱大学、巴斯德研究所全球卫生系传染病流行病学和分析 G5 部门 8. 法国圣莫里斯法国公共卫生部传染病司 9. 法国里昂 Croix Rousse 医院、里昂民事临终关怀院传染病病原体研究所、呼吸道感染病毒 CNR 病毒学实验室
针对宿主和病毒的抗病毒药物组合可协同抑制 SARS-CoV-2
摘要 三种直接作用抗病毒药物 (DAA) 在临床试验中显示出显著减少 COVID-19 住院和死亡人数。然而，这些药物并不能完全预防重症，并且与反弹疾病和病毒脱落病例有关。联合方案可以增强抗病毒效力，减少耐药变异株的出现，并降低联合用药中每种成分的剂量。同时针对病毒进入和病毒复制提供了发现协同药物组合的机会。虽然联合抗病毒药物治疗是慢性 RNA 病毒感染的标准治疗方法，但目前还没有批准用于 SARS-CoV-2 的抗病毒联合疗法。在这里，我们证明，将针对 TMPRSS2 并因此针对 SARS-CoV-2 进入的宿主靶向抗病毒药物 (HTA) 与针对 SARS-CoV-2 复制的 DAA molnupiravir 相结合，可以协同抑制 Calu-3 肺上皮细胞中的 SARS-CoV-2 感染。当口服药物莫努匹韦与三种 TMPRSS2 (HTA) 口服或吸入抑制剂：卡莫司他、阿沃拉司他或萘莫司他联合使用时观察到强大的协同作用。卡莫司他加莫努匹韦的组合对令人担忧的 β 和 δ 变体也有效。嘧啶生物合成抑制剂布喹那与莫努匹韦联合使用也具有强大的协同抑制作用。这些 HTA 1 DAA 组合的效力与莫努匹韦加尼玛瑞韦（帕罗维德中的蛋白酶抑制剂）的协同全 DAA 组合相似。药效学模型可以估计在合理治疗范围内每种药物所有可能浓度下的抗病毒效力，表明可能具有体内疗效。卡莫司他、布喹那和莫努匹韦的三重组合进一步提高了抗病毒效力。这些发现支持开发 HTA 1 DAA 组合以应对和预防大流行。
药物组合治疗 COVID-19
药物 1 药物 2 药物 3 依米丁 法匹拉韦 卡莫司他 去氢依米丁 利托那韦* 伯氨喹 洛匹那韦* 羟氯喹 阿托伐醌 利托那韦* 阿利泊韦 乌米芬诺韦 鲁平曲韦 卡莫司他 格里菲辛 三氮唑核苷 沙奎那韦 瑞德西韦 羟氯喹 法匹拉韦 利托那韦* 卡莫司他 瑞德西韦 利托那韦* 茚地那韦 瑞德西韦 鲁平曲韦 法匹拉韦 奥司他韦 伯氨喹 依米丁 洛匹那韦* 阿托伐醌 去氢依米丁 阿利泊韦 法匹拉韦 洛匹那韦* 乌米芬诺韦 强力霉素 利托那韦* 三氮唑核苷 瑞德西韦 阿利泊韦 茚地那韦 格里菲辛 羟氯喹 瑞德西韦 沙奎那韦 卡莫司他 法匹拉韦 鲁平曲韦 卡莫司他奥司他韦 利托那韦* 沙奎那韦 法匹拉韦 利托那韦* 瑞德西韦 格里菲辛 伯氨喹 注：* 在这种情况下可以使用 Kaletra（洛匹那韦/利托那韦组合）
蛋白酶抑制剂对各种粘液病毒复制的影响
我们研究了八种蛋白酶抑制剂对各种正粘液病毒和副粘液病毒多周期复制的影响。其中，广泛用于治疗胰腺炎的萘莫司他、甲磺酸卡莫司他、甲磺酸加贝酯和抑肽酶，在体外显著低于其细胞毒性阈值的浓度下，即可抑制甲型和乙型流感病毒的复制。在最高测试浓度下，所有蛋白酶抑制剂均未对呼吸道合胞病毒、麻疹病毒或3型副流感病毒产生活性。研究发现，甲磺酸卡莫司他具有最高的选择性抑制剂。其对甲型流感病毒复制的50%有效浓度为2.2 μg/ml，选择指数（以对宿主细胞增殖的50%抑制浓度与对甲型流感病毒复制的50%有效浓度之比计算）为680。用鸡胚进行卵内抗病毒活性测试时，10 μg/g剂量的甲磺酸卡莫司他可显著降低甲型和乙型流感病毒的血凝素滴度。
依维莫司靶向纳米疗法可减轻 PSGL-1 缺陷小鼠所致硬皮病相关间质性肺病的炎症和纤维化
Elena González-Sánchez、Antonio Muñoz-Callejas、Javier Gómez-Román、Esther San Antonio、Alessandro Marengo 等人。依维莫司靶向纳米疗法可减轻 PSGL-1 缺陷小鼠所致硬皮病相关间质性肺病的炎症和纤维化。《英国药理学杂志》，2022 年，179 (18)，第 4534-4548 页。�10.1111/bph.15898�。�hal-03786904�
减少了肾脏抑制剂的暴露...
编辑：Ekberg等。 （12月20日）1授予功效限制毒性消除（精英） - 伴形试验的结果，其中评估了肾脏移植患者中对钙调神经蛋白抑制剂的暴露降低。 作者的推定结论是，daclizumab，“低剂量”他克莫司，霉酚酸酯和皮质类固醇的四倍体免疫抑制疗法应被视为肾脏移植的标准。 但是，我们对所使用的四种免疫抑制策略的等级性有担忧。 在钙调神经磷酸抑制剂与无抑制剂组中达到的西罗莫司水平尚未证明在临床上有效，并且在我们看来，在移植后早期早期保护移植物的急性排斥可能太低。 此外，众所周知，雷帕霉素（MTOR）的哺乳动物靶标（MTOR）抑制剂（如Sirolimus）众所周知，众所周知与各种急性术后并发症（例如，伤口愈合问题）相关 - 如本研究所示。 因此，大多数临床医生和当前的研究设计强烈支持MTOR抑制剂的延迟引入。 无抑制剂组中观察到的副作用和药物停止的高率可能主要是由于移植后西罗洛里木斯的早期启动不足。 使用这些研究设计的限制，我们认为临床医生应谨慎编辑：Ekberg等。（12月20日）1授予功效限制毒性消除（精英） - 伴形试验的结果，其中评估了肾脏移植患者中对钙调神经蛋白抑制剂的暴露降低。作者的推定结论是，daclizumab，“低剂量”他克莫司，霉酚酸酯和皮质类固醇的四倍体免疫抑制疗法应被视为肾脏移植的标准。我们对所使用的四种免疫抑制策略的等级性有担忧。在钙调神经磷酸抑制剂与无抑制剂组中达到的西罗莫司水平尚未证明在临床上有效，并且在我们看来，在移植后早期早期保护移植物的急性排斥可能太低。此外，众所周知，雷帕霉素（MTOR）的哺乳动物靶标（MTOR）抑制剂（如Sirolimus）众所周知，众所周知与各种急性术后并发症（例如，伤口愈合问题）相关 - 如本研究所示。因此，大多数临床医生和当前的研究设计强烈支持MTOR抑制剂的延迟引入。无抑制剂组中观察到的副作用和药物停止的高率可能主要是由于移植后西罗洛里木斯的早期启动不足。使用这些研究设计的限制，我们认为临床医生应谨慎
遗传多态性在CYP3A5，CYP3A4，...
尽管肾脏移植方面取得了显着进步，但免疫抑制疗法对于防止移植排斥仍然至关重要。他克莫司（TAC）在这方面起关键作用。在1984年发现，TAC抑制了T淋巴细胞的激活，通过破坏与早期T细胞激活有关的关键基因的转录来防止急性排斥。但是，TAC的使用并非没有挑战。该药物表现出严重的副作用，狭窄的治疗指数和不可预测的药代动力学。治疗药物监测（TDM）必须在治疗范围内保持TAC血液浓度。本文献综述深入研究了影响TAC代谢的遗传方面，重点是CYP3A5，CYP3A4和ABCB1基因中的关键多态性。CYP3A5的遗传变异，这是TAC代谢的主要酶，影响酶活性，需要实现个性化给药策略。 CYP3A4多态性，尤其是CYP3A4*22，证明了与TAC清除和剂量要求改变的关联。 ABCB1基因编码了TAC药代动力学的另一位p-糖蛋白，也表现出影响药物吸收和分布的多态性。 ABCB1 3435C> t变体，显示出对他克莫司生物利用度的潜在影响。 了解这些遗传变异有助于开发个性化剂量方案。 研究表明，基于CYP3A5基因型的定制TAC剂量显着提高了达到治疗浓度的患者的比例。 。CYP3A5的遗传变异，这是TAC代谢的主要酶，影响酶活性，需要实现个性化给药策略。CYP3A4多态性，尤其是CYP3A4*22，证明了与TAC清除和剂量要求改变的关联。ABCB1基因编码了TAC药代动力学的另一位p-糖蛋白，也表现出影响药物吸收和分布的多态性。ABCB1 3435C> t变体，显示出对他克莫司生物利用度的潜在影响。了解这些遗传变异有助于开发个性化剂量方案。研究表明，基于CYP3A5基因型的定制TAC剂量显着提高了达到治疗浓度的患者的比例。。此外，将遗传信息（尤其是CYP3A4*22）纳入给药策略增加了TAC治疗的精度，从而降低了不良影响的风险。
控制中枢神经系统发育和疾病的大脑免疫系统
图2：B-1A细胞在发育过程中B-1A细胞的少突胶质细胞的发育控制机理，B细胞被CXCL13从血液中吸引，CXCL13是由脉络膜丛产生的，并被定位于边界区域，例如脉络膜丛和脑膜。这些B细胞将其性质变成B-1A细胞，产生天然抗体，促进OPC的生长并控制少突胶质细胞的成熟。
精神健康、发育障碍和……司
• 免除事先授权和重新授权请求。 • 免除小型团队 1:8 的员工与个人比例以及中型和大型团队 1:9 的员工与个人比例。 • 免除团队必须证明忠于最新的 ACT 测量工具 (TMACT) 护理模式的要求。 • 免除服务频率中位数和服务强度中位数。 • 如果在紧急状态期间无法获得培训，则免除在就业后 120 天内的员工培训要求。 • 如果团队负责人不在，允许任何机构雇用的持证员工在范围内提供监督。 • 允许准执照专业人员有超过 30 个月的时间获得完全执照。 • 允许监督以虚拟方式进行。 • 免除员工必须致力于团队的要求。 • 可以通过实时、双向交互式音频和视频远程医疗提供服务。 • 如果无法进行远程医疗，可以通过电话提供服务。 YA352 积极参与-QP（持证和未持证）：
能源进展报告 - 联合国统计司
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