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World File Search System克隆选择
使用自适应克隆选择根据 sMRI 数据对阿尔茨海默病阶段进行分类
摘要 — 结构磁共振成像 (sMRI) 已研究了多种神经系统疾病，并且已将其映射到大脑的不健康区域。必须尽快确定阿尔茨海默病 (AD) 患者，以便开始治疗。最近的研究集中于应用机器学习 (ML) 技术来分割大脑结构并对 AD 进行分类。克隆选择 (CS) 理论有效地实现了分类和优化的目标。自适应克隆选择 (ACS) 技术用于将 sMRI 扫描分为多个类别，例如认知正常 (CN)、轻度认知障碍 (MCI) 和纯 AD 类别。提出的 ACS 描述了免疫反应的基本特征。这为抗原只能在接收它的细胞子集内成熟而不是在身体其他部分成熟的假设提供了支持。与依赖突变的进化计算相比，这种方法擅长关注克隆扩增和亲和力的发展。所提出的 ACS 技术从克隆扩增概念中引入了基本标准，有助于创建用于识别上述 CN、MCI 和 AD 模板匹配的高效策略。所提出的 ACS 方法在分类和检测准确度方面比最先进的方法高出约 99%。关键词 — 阿尔茨海默病 (AD)、磁共振成像 (sMRI)、人工免疫系统 (AIS)、增强模糊 K 最近邻 (EFKNN)、自适应神经模糊推理系统 (ANFIS)
利用 CRISPR-Cas9 进行基因编辑的液滴和利用水凝胶进行克隆选择改进
1 阿根廷布宜诺斯艾利斯国立科技大学 IREN 中心，B1706EAH；camilo.bm91@gmail.com（CP-S.）；pvallejoj@gmail.com（APV-J.）2 布宜诺斯艾利斯大学（UBA）生物医学工程研究所，布宜诺斯艾利斯 C1063ACV，阿根廷 3 智能肿瘤学合作研究所（CRIION），Hermann-Herder-Straße 4，79104 弗莱堡，德国 4 佛罗里达国际大学电气与计算机工程系，佛罗里达州迈阿密 33174，美国； sbhansali@gmail.com 5 国家科学技术研究委员会——对抗儿童神经系统疾病基金会，(LIAN-CONICET-FLENI)，FLENI Sede Escobar, Ruta 9 Km 53, Belén de Escobar, Buenos Aires B1625XAF, 阿根廷； smiriuka@fleni.org.ar * 通讯：maxperez@fiu.edu (MSP)； belerner@fiu.edu (BL)
对伊马替尼耐药的 KIT/PDGFRA 野生型胃肠道间质瘤的 ctDNA 中发现的新型有害 TP53 体细胞突变的克隆选择
晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 的一线治疗标准是伊马替尼，每日以标准剂量给药，直至肿瘤进展。伊马替尼耐药性通常是通过肿瘤 DNA 中基因突变的克隆选择而发生的，增加伊马替尼剂量已被证明可以有效克服伊马替尼耐药性。野生型 GIST 不显示 KIT 或血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) 突变，通常对伊马替尼不敏感，并且在治疗过程中往往会迅速复发。我们在此报告一名 53 岁男性胃 GIST 患者的病例，该患者主要对伊马替尼没有反应，尽管增加了伊马替尼剂量，但仍导致患者死亡。通过使用深度下一代测序条形码感知方法，我们分析了患者 cfDNA 中一组可操作的癌症相关基因，以研究导致伊马替尼耐药的体细胞变化。我们在两个系列循环肿瘤 DNA (ctDNA) 样本中发现，位于剪接受体位点并导致蛋白质功能丧失的从未描述过的 TP53 突变 (c.560-7_560-2delCTCTTAinsT) 的等位基因频率急剧增加。通过数字液滴 PCR 在原发性肿瘤中以亚克隆频率 (0.1%) 回顾性地鉴定了相同的 TP53 突变。在转移性肝病变中检测到的突变等位基因频率非常高 (99%)，表明在肿瘤进展过程中突变的快速克隆选择。稳态下的伊马替尼血浆浓度高于文献报道的最低有效浓度阈值 760 ng/ml。计算机模拟预测新生 TP53 (c.560-7_560-2delCTCTTAinsT) 突变与异常 RNA 剪接和侵袭性表型有关，这可能导致尽管使用了
伪批处理转换：一种新的方法，可以通过撤回饲料批次
传统上，在较大的生物反应器中优化了批处理过程，在该生物反应器中，样品分数且效果可以忽略不计。然而，使用小型化的多重发酵系统（例如AMBR15，Bioletract），越来越多地对克隆选择或进食策略进行高通量筛选[2]。使用机器学习来优化生物过程的快速进步是高通量小体积培养的驱动因素之一[3]，[4]，大多数系统都遭受了大量采样分数。甚至具有较大工作量的反应堆在撤回重要样品以防止反应堆溢出，延长培养时间并减少发酵之间的时间[5]，[6]时，也可能会遇到重大错误，尤其是在反应器以环状或重复性的喂养料模式操作的情况下。
标记方案 - 传染病、疾病预防和免疫系统 - 第 2 组
P 接受描述 考官评论 考生经常没有足够清晰地描述图表上显示的变化，并且没有提到缓慢或延迟的原发反应。术语“克隆选择”和“克隆扩增”很少用于解释原发反应中抗体产生缓慢的原因。记忆细胞通常被正确地称为更快的二次反应的原因。允许在图表上标注以显示原发反应和二次反应发生的位置。一些考生认为原发反应是非特异性的，与感染屏障有关，他们要么没有注意到，要么不理解问题介绍中“特异性”一词的用法。一些答案计划不周，从未解释事件
如需为 JHRR 投稿，请联系：editor@jhrlmc.com 原创文章 迈向个性化癌症治疗：CRISPR-Cas9 应用报告
结论 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术具有巨大潜力，可以彻底改变癌症治疗，解决 CAR-T 和其他自适应细胞治疗中的移植物抗宿主病和 T 细胞耗竭等复杂挑战。然而，它在实体肿瘤中的应用存在重大障碍，包括生产时间长、成本高、脱靶效应以及与 CAR-T 疗法和肿瘤浸润相关的递送问题。此外，克隆选择和癌症增殖的挑战继续削弱传统抗癌治疗的有效性。尽管存在这些障碍，正在进行的研究旨在利用 CRISpr/Cas9 的能力来治疗由结构变异或拷贝数异常引起的肿瘤，有可能使其成为未来癌症管理策略中的关键工具。
在TP53-和BRCA1缺陷型细胞中获得的PARP抑制剂耐药性的异质性和克隆进化
摘要◥同源重组（HR） - 有效的癌症是对多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPI）的现象，它们在治疗高级浆液性癌症（HGSC）方面表现出临床效率。然而，大多数患者将复发，而获得的PARPI耐药性正在成为紧迫的临床问题。在这里，我们生成了七个单细胞克隆，具有源自PARPI敏感的TP53 /和BRCA1 /上皮细胞系的获得的PARPI电阻，该电阻使用CRISPR / CAS9产生。这些克隆显示出不同的电阻机械机械，并且有些克隆同时提出了多种电阻机制。与敏感细胞系相比，对克隆的基因组分析揭示了独特的转录和突变性方案，并增加了基因组不稳定性。克隆进化分析表明，获得的parpi抗性是通过从本质上不稳定和异源细胞种群中的克隆选择引起的
靶向人类疾病中的TFH细胞和疫苗接种
CD4 + T细胞位于B细胞卵泡中的鉴定已彻底改变了人们如何产生体液免疫的知识。卵泡辅助辅助剂T（TFH）细胞支持生发中心（GC）形成，并调节记忆和抗体分泌B细胞的克隆选择和分化，从而控制抗体亲和力成熟和记忆。TFH细胞对于维持感染和疫苗介导的保护中病原体清除所必需的保护性抗体反应至关重要。相反，异常和过度的TFH细胞反应介导并维持对自身抗原，同种剂和过敏原的致病性抗体，促进淋巴细胞化，甚至避开病毒储层。TFH细胞的产生和功能由T细胞抗原受体（TCR），共刺激和细胞因子信号以及特定的代谢和生存机制确定。这种调节对于理解疾病发病机理并为疾病的新兴疗法或新方法提高疫苗疗效而开发至关重要。
通过 BET 抑制靶向 ESR1 突变诱导的乳腺癌转录成瘾
雌激素受体 α (ESR1) 基因的配体结合域 (LBD) 的获得性突变是转移性 ER + 乳腺癌患者内分泌疗法耐药的常见机制。尤其是 ESR1 Y537S 突变与大多数用于治疗乳腺癌的内分泌疗法产生耐药性有关。通过对近 1,200 种美国联邦药物管理局 (FDA) 批准的药物进行高通量筛选，我们发现溴结构域和末端外结构域 (BET) 抑制剂 OTX015 是 ESR1 突变细胞生长的主要抑制剂之一。OTX015 在抑制 ESR1 突变异种移植生长方面比选择性 ER 降解剂氟维司群更有效。与 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 联合使用时，OTX015 诱导的肿瘤消退效果比目前标准治疗方案 abemaciclib + 氟维司群更有效。OTX015 对 Y537S 突变乳腺癌细胞具有优先活性，并在与 WT 细胞的竞争研究中阻止了它们的克隆选择。因此，BET 抑制有可能预防和克服乳腺癌中 ESR1 突变引起的内分泌治疗耐药性。
通过 BET 抑制靶向 ESR1 突变诱导的乳腺癌转录成瘾
雌激素受体 α (ESR1) 基因的配体结合域 (LBD) 的获得性突变是转移性 ER + 乳腺癌患者内分泌疗法耐药的常见机制。尤其是 ESR1 Y537S 突变与大多数用于治疗乳腺癌的内分泌疗法产生耐药性有关。通过对近 1,200 种美国联邦药物管理局 (FDA) 批准的药物进行高通量筛选，我们发现溴结构域和末端外结构域 (BET) 抑制剂 OTX015 是 ESR1 突变细胞生长的主要抑制剂之一。OTX015 在抑制 ESR1 突变异种移植生长方面比选择性 ER 降解剂氟维司群更有效。与 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 联合使用时，OTX015 诱导的肿瘤消退效果比目前标准治疗方案 abemaciclib + 氟维司群更有效。OTX015 对 Y537S 突变乳腺癌细胞具有优先活性，并在与 WT 细胞的竞争研究中阻止了它们的克隆选择。因此，BET 抑制有可能预防和克服乳腺癌中 ESR1 突变引起的内分泌治疗耐药性。