脓毒症综合征由细胞和循环调节因子的复杂网络介导 (1, 2)。在急性期,炎症细胞因子(包括 TNF α、IL-1 β 和 IL-6)被释放到循环中,在那里它们介导发烧、白细胞增多、器官衰竭和分布性休克 (3, 4)。与促炎期相伴的是强大的反调节抗炎反应,它抑制炎症细胞因子的产生并抑制先天免疫功能 (5)。该免疫抑制期的主要介质包括 IL-1ra、IL-4 和 IL-10,而 TNF α 和其他促炎介质的基因表达受到抑制 (6, 7)。一些患者表现出称为持续性炎症、免疫抑制分解代谢综合征 (PICS) 的特征性矛盾症状群 (6, 8)。其他患者会出现长期的免疫抑制期,其特征是这些抗炎细胞因子的持续表达、促炎细胞因子的抑制和严重的先天免疫功能障碍(9, 10)。
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摘要 背景 调节性 T 细胞 (Treg) 谱系由转录因子 FOXP3 定义,它控制免疫抑制基因表达谱。Treg 通常以高频率被招募到肿瘤微环境中,在那里它们可以抑制抗肿瘤免疫力。我们假设,通过系统递送的未配制的受限乙基修饰反义寡核苷酸对 FOXP3 进行药理学抑制可以调节 Treg 的活性并增强抗肿瘤免疫力,从而在癌症模型中并可能在人类中提供治疗益处。方法 我们已经确定了鼠 Foxp3 反义寡核苷酸 (ASO) 和临床候选人类 FOXP3 ASO AZD8701。在培养的 Treg 和小鼠同基因肿瘤模型中测试了 FOXP3 抑制剂对 Treg 功能和抗肿瘤免疫的药理学和生物学效应。实验由载体和非靶向对照 ASO 组以及使用多个独立的 FOXP3 ASO 进行控制。通过单因素或双向方差分析和多重比较来评估生物学效应的统计学意义。结果 AZD8701 在临床相关剂量下在人源化小鼠中表现出剂量依赖性地敲低原代 Treg 中的 FOXP3、降低抑制功能和有效下调靶标。替代鼠 FOXP3 ASO 可有效下调原代 Treg 中的 Foxp3 信使 RNA 和蛋白质水平,并在体外免疫抑制试验中降低 Treg 抑制功能。FOXP3 ASO 在体外和体内使 Treg 中的 FOXP3 水平降低 70% 以上,强烈调节 Treg 效应分子(例如 ICOS、CTLA-4、CD25 和 4-1BB),增强 CD8 + T 细胞活化并在同基因肿瘤模型中产生抗肿瘤活性。FOXP3 ASO 与免疫检查点阻断的结合进一步增强了抗肿瘤功效。结论 FOXP3 反义抑制剂提供了一种有前途的新型癌症免疫治疗方法。AZD8701 正在作为同类首创药物进行临床开发
根据 1995 年《文书工作减少法案》,除非信息收集显示有效的 OMB 控制编号,否则任何人都无需对信息收集做出回应。此信息收集的有效 OMB 控制编号为 0938-0025。完成此信息收集所需的时间估计平均为每次回应 10 分钟,包括查看说明、搜索现有数据资源、收集所需数据以及完成和审查信息收集的时间。如果您对估计的准确性有任何意见或对改进此表格的建议,请写信至:CMS,收件人:PRA 报告清理官,7500 Security Boulevard,巴尔的摩,马里兰州 21244-1850。
伤寒(注射剂) 对于接受免疫抑制疗法的患者来说是安全的。适用于前往高危地区的 2 岁以上人群。日本脑炎 对于接受免疫抑制疗法的患者来说是安全的。适用于前往亚洲高危地区的 18 岁以上成人。狂犬病 对于接受免疫抑制疗法的患者来说是安全的。如果前往高危地区,可考虑进行暴露前预防。鉴于免疫抑制可能导致疫苗反应不佳,因此在暴露后应考虑使用疫苗和免疫球蛋白进行预防。甲型和乙型肝炎 对于接受免疫抑制疗法的患者来说是安全的。脑膜炎球菌疫苗 对于接受免疫抑制疗法的患者来说是安全的,适用于前往高危地区。
伤寒(注射剂) 对于接受免疫抑制疗法的患者而言是安全的。适用于前往高危地区的旅行者,年龄 >/= 2 岁。日本脑炎 对于接受免疫抑制疗法的患者而言是安全的。对于前往亚洲高危地区的旅行者,年龄 >/= 2 个月可以考虑使用。狂犬病 对于接受免疫抑制疗法的患者而言是安全的。如果前往高危地区或与狂犬动物或狂犬病毒密切接触的风险较高,可考虑进行暴露前预防。鉴于免疫抑制可能导致疫苗反应不佳,因此在暴露后应考虑使用疫苗和免疫球蛋白进行暴露后预防。甲型和乙型肝炎 对于接受免疫抑制疗法的患者而言是安全的。适用于前往高危地区。脑膜炎球菌疫苗 对于接受免疫抑制疗法的患者而言是安全的。适用于前往高危地区。
广岛大学医院符合资格标准。以前接受过任何全身治疗的患者被排除在外。所有患者均接受了标准剂量的Lenvatinib单一疗法作为一线治疗,并一直持续到疾病进展或不可接受的毒性出现。根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准(NCI-CTCAE)4.0版,对临床实验室测试结果和不良事件的发生进行了不断记录和评估。根据实体瘤版本1.1(Recist 1.1)和HCC特异性修改后的Recist(MRECIST)的反应评估标准,通过计算机断层扫描确定了最佳的客观反应和疾病进展。在所有患者中,每个时间点都收集5 mL外周血血液。所有患者接受超声引导经皮肝肿瘤
在过去的十年中,癌症干细胞(CSC)靶向免疫疗法已成为癌症治疗的新策略。 但是,由于存在宿主免疫抑制活性,其功效受到了显着限制。 具体而言,在CSC中,程序性细胞死亡配体1(PD-L1)过表达,PD-L1过表达的CSC通过与肿瘤微环境(TME)中的各种免疫细胞相互作用,从而产生免疫抑制环境。 因此,针对CSC的同时免疫抑制中断的新型免疫治疗策略将有望增强抗CSC效应。 其中包括基于CSC裂解物,CSC-Marker蛋白和CSC衍生的肽以诱导抗CSC免疫的形式的CSC抗原,以基于CSC抗原的形式呈现CSC抗原。 此外,CSC定向的双特异性抗体(BIAB)和抗体药物共轭物(ADC)已开发出有效靶向CSC。 此外,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法和天然杀伤(NK)基于细胞的靶向CSC在固体和血液学肿瘤中都取得了进步,并且抑制CSC相关的信号传导途径已被证明成功了。 在这篇综述中,我们旨在概述PD-L1在CSC属性中的作用和调节机制; TME中CSC和免疫抑制细胞之间的串扰以及免疫抑制阻塞的最新进展和未来有望增强CSC靶向的免疫疗法。癌症干细胞(CSC)靶向免疫疗法已成为癌症治疗的新策略。但是,由于存在宿主免疫抑制活性,其功效受到了显着限制。具体而言,在CSC中,程序性细胞死亡配体1(PD-L1)过表达,PD-L1过表达的CSC通过与肿瘤微环境(TME)中的各种免疫细胞相互作用,从而产生免疫抑制环境。因此,针对CSC的同时免疫抑制中断的新型免疫治疗策略将有望增强抗CSC效应。其中包括基于CSC裂解物,CSC-Marker蛋白和CSC衍生的肽以诱导抗CSC免疫的形式的CSC抗原,以基于CSC抗原的形式呈现CSC抗原。此外,CSC定向的双特异性抗体(BIAB)和抗体药物共轭物(ADC)已开发出有效靶向CSC。此外,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法和天然杀伤(NK)基于细胞的靶向CSC在固体和血液学肿瘤中都取得了进步,并且抑制CSC相关的信号传导途径已被证明成功了。在这篇综述中,我们旨在概述PD-L1在CSC属性中的作用和调节机制; TME中CSC和免疫抑制细胞之间的串扰以及免疫抑制阻塞的最新进展和未来有望增强CSC靶向的免疫疗法。
• 因急性和慢性白血病和淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)导致的免疫抑制。 • 因 HIV/AIDS 导致的严重免疫抑制(请参阅英国 HIV 协会和儿童 HIV 协会指南)。 • 细胞免疫缺陷(例如严重联合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich 综合征、22q11 缺陷/DiGeorge 综合征)。 • 正在接受慢性淋巴增生性疾病的随访,包括血液系统恶性肿瘤,如惰性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、骨髓瘤和其他浆细胞病。 • 在过去 24 个月内接受过同种异体(来自供体的细胞)干细胞移植,并且没有持续的免疫抑制或移植物抗宿主病 (GVHD)。 • 在过去 24 个月内接受过自体(使用自己的干细胞)造血干细胞移植。 • 正在接受或在过去 6 个月内接受过针对恶性疾病或非恶性疾病的免疫抑制化疗或放疗的人。 • 正在接受或在过去 6 个月内接受过针对实体器官移植的免疫抑制治疗的人(根据移植类型和患者的免疫状态,有例外情况)。 • 正在接受或在过去 12 个月内接受过免疫抑制生物治疗的人(例如抗肿瘤坏死因子治疗,如阿仑单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗),除非专科医生另有指示。 • 正在接受或在过去 3 个月内接受过免疫抑制治疗的人,包括:
剂量指示:>>您的免疫功能是否处于中度或重度受损状态?如果不是,请跳至“对于所有其他个人……” ☐ 是的,我因以下一种或多种医疗状况或接受免疫抑制药物或治疗而中度或重度免疫功能低下:1) 积极治疗实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤,2) 接受实体器官移植并接受免疫抑制治疗,3) 接受 CAR-T 细胞或造血干细胞移植(移植后 2 年内或接受免疫抑制治疗),4) 中度或重度原发性免疫缺陷(例如 DiGeorge 综合征、Wiskott-Aldrich 综合征),5) 晚期或未经治疗的 HIV 感染,6) 积极使用高剂量皮质类固醇(即 8805;每天 20 毫克泼尼松或等效药物)、烷化剂、抗代谢物、移植相关免疫抑制药物、癌症化疗被归类为严重免疫抑制剂、肿瘤坏死 (TNF) 阻滞剂和其他具有免疫抑制或免疫调节作用的生物制剂 ☐ 这是我的第一剂。 ☐ 这是我的第二剂。 ☐ 这是我的第三剂。