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World File Search System免疫监视
不匹配修复缺乏不足以引起肿瘤免疫原性
DNA不匹配修复缺乏（MMRD）与高肿瘤突变负担（TMB）以及对免疫检查点阻滞（ICB）治疗的敏感性有关。尽管如此，大多数MMRD肿瘤对ICB的反应不持久，并且有关这些肿瘤中免疫监视和TMB的关键问题仍然存在。在本研究中，我们开发了MMRD肺和结肠癌的自围小鼠模型。令人惊讶的是，这些模型没有显示出T细胞浸润或ICB响应增加，我们证明这是突变的大量肿瘤内异质性的结果。此外，我们发现免疫监视塑造了克隆建筑，而不是新抗原的整体负担，并且针对亚克隆新抗原的T细胞反应被钝化。最后，我们证明了克隆人但没有下克隆的新抗原负担预测了MMRD胃癌和结直肠癌的临床试验中的ICB反应。这些结果为理解高TMB的癌症的免疫逃避提供了重要背景，并对旨在增加TMB的疗法具有重大影响。
双特异性杀伤力（自行车）靶向抗B7H3 ...
天然杀手（NK）细胞是一种先天淋巴细胞，是肿瘤免疫监视的重要组成部分。实际上，缺乏NK细胞或缺乏NK细胞裂解活性的患者患癌症的风险更高。此外，结局较差的癌症患者的NK细胞数量低或细胞毒性降低。因此，正在为抗肿瘤疗法开发基于NK细胞的免疫疗法。
神经免疫学实习建议
团队：中枢神经系统的免疫监视http://www.ciml.univ-mrs.fr/science/lab-rejane-rua/ http://www.ciml.univ-mrs.fr/lab-rejane-rua/ immunosunosunosunosunosurverance-central-nervous-system。小组负责人：Rejane Rua实习主管：Narjess Haidar（博士），Laure Salvon（博士），Amnah Alsayyar（博士）和Rejane Rua（PI）地址：中心D'Immenologie Marseille-Marseille-Luminy，163 AV。Luminy，13288 Marseille Cedex 9邮件：haidar@ciml.univ-mrs.fr; salvon@ciml.univ-mrs.fr; alsayyar@ciml.univ-mrs.fr Neuromumumumumumumumumumummummunology实习建议 - 2025年第二学期
![肿瘤细胞中MHC-1表达的药理诱导振兴T细胞抗肿瘤免疫
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人类MHC-I分子（通常称为HLA）在抗原呈递T细胞和肿瘤免疫逃生中起着至关重要的作用（6）。以前的研究强调了各种癌症类型的MHC-I表达与患者预后之间存在正相关（7）。相反，MHC-I的下调与疾病的进展和不良预后有关，例如乳腺癌（8），结肠癌（9），Hodgkin淋巴瘤（10），非小细胞肺癌（11）和Bladder Carcinomas（12）。重要的是，降低的MHC-I表达与对免疫检查 - 点治疗（ICT）的抗性有关（13），其中治疗功效依赖于识别MHC-I在肿瘤细胞表面上识别的胞质抗原的细胞毒性T细胞（14，15）。各种策略恶性细胞用于颠覆免疫监视，这强调了确定能够克服这些逃避机制的有效小分子的关键需求。事实证明，免疫检查点阻塞是阻碍免疫监视的关键治疗策略，但重点主要集中在抗体上。针对程序性细胞死亡1/促进的细胞死亡配体1（PD-1/ PD-L1）功能的小分子也出现并进入了临床试验。，对特异性调节MHC-I表达的分子的研究相对有限。值得注意的是，先前的观察结果表明，用
γδT细胞直接有选择地对IL-17依赖性真菌控制的皮肤共同酵母菌Malassezia反应
皮肤的稳定微生物定殖取决于宿主免疫系统的严格控制。脂质依赖性的酵母菌通常将皮肤定位为无害的剂量，并且受到宿主17型免疫监视，但这种真菌也与人类和动物的多样化皮肤病理有关。使用Malassezia暴露的鼠模型，我们表明Vγ4 +皮肤γδT细胞迅速扩展，是IL-17A介导真菌控制的主要来源。即使在真菌清除率后，也会在皮肤中持续存在的记忆样的玛拉西氏症响应性Vγ4 + T细胞富含排水淋巴结，并在几周后的真菌重新暴露后被保护。诱导γδT17免疫取决于IL-23和IL-1家族细胞因子信号传导，而TOLL样和C型凝集素受体则是可分配的。此外，暴露于Malassezia的宿主的Vγ4 + T细胞能够直接和选择性地对Malassezia衍生的配体进行反应，而与抗原呈递的宿主细胞无关。被检测到的真菌含量是在Malassezia属的各种物种上共享的，但在其他基本菌或aycomycota中没有使用。这些数据提供了对17型免疫监视的诱导和维护，对皮肤的诱导和维护，对皮肤健康具有重要意义。
癌症是一种由致癌基因和肿瘤抑制基因突变引起的多因素疾病，导致细胞增殖失控和对细胞死亡产生抵抗力。癌症的发展是由于改变的细胞逃避免疫监视，而肿瘤与其微环境的相互作用促进了这种逃避。因此，了解逃避免疫监视的机制和肿瘤微环境的重要性可能有助于开发更好的治疗方法。虽然通常使用体内模型，但它们在时间、成本和道德方面可能更好。因此，复制体内模型并重建细胞和组织水平的功能至关重要。3D 细胞培养是一种合适的模型，它具有与体内相似的 3D 结构。此外，可以共培养多种细胞类型，从而建立 TME 和肿瘤细胞之间的细胞相互作用。此外，微流体灌注可以提供精确的流速，从而模拟组织/器官功能。免疫疗法可以与灌注 3D 细胞培养技术一起使用，以帮助开发成功的治疗方法。采用纳米递送的免疫疗法可以靶向该点并沉默负责基因，确保治疗效果，同时最大限度地减少副作用。本研究重点关注 3D 细胞培养在了解 3D 肿瘤和 TME 的病理生理学、TME 在药物耐药性、肿瘤进展中的作用以及开发用于高通量药物筛选的先进抗癌疗法方面的重要性。
免疫疗法如何起作用？
癌症是由于免疫监视和耐受性失效而发生的。随着年龄的增长，细胞基因组的变化程度越来越大，这些基因改变的细胞虽然可以存活，但会被免疫监视杀死，这是一个关键的生物过程。该机制主要涉及 T 细胞对肿瘤相关抗原的识别，T 细胞在抗肿瘤免疫中起着关键作用。该过程的核心是 T 细胞免疫突触的形成，这是一种促进 T 细胞和抗原呈递细胞 (APC) 之间通讯的特殊结构。在识别 APC 上的主要组织相容性复合体 (MHC) 分子呈递的抗原后，T 细胞被激活，导致增殖和分化为 CD8+ 效应细胞，能够靶向和摧毁恶性细胞，并产生终身免疫记忆。 T 细胞免疫突触的特点是信号分子的动态组装，包括 T 细胞受体 (TCR)、共刺激受体（例如 CD28）和各种粘附分子，它们共同增强 T 细胞活化和效应功能，被称为免疫检查点。然而，癌细胞经常利用免疫检查点通路来逃避免疫检测。程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 是关键的抑制受体，当它们结合时，会抑制 T 细胞反应并调节自身免疫。PD-1 与其配体 PD-L1 结合后，会抑制 T 细胞活化并促进耗竭表型。同样，CTLA-4 与 CD28 竞争结合 APC 上的 CD80/CD86，导致 T 细胞共刺激减少。癌症通过多种不同的机制逃避免疫监视，包括过度表达 PD-L1。针对 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂通过重振针对肿瘤的 T 细胞反应，彻底改变了癌症治疗。通过阻断这些抑制途径，这些疗法增强了 T 细胞免疫突触的形成和稳定性，从而促进有效的免疫反应并改善各种恶性肿瘤患者的预后。免疫检查点抑制剂治疗的不良反应是由于自身免疫引起的，通常在治疗后数周或数月开始，最初需要使用类固醇进行免疫抑制治疗。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，PD-1 和 PD-L1 抑制剂的效果大小与 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS：PD-L1 表达量) 成正比。
HTLV-1 的狡猾生存和传播策略
人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 是成人 T 细胞白血病淋巴瘤 (ATL) 和炎症性疾病（包括 HTLV-1 相关脊髓病 (HAM)）的病原体。HTLV-1 的一个显著特点是该病毒主要通过细胞间接触传播。HTLV-1 会增加体内感染细胞的数量以确保其存活和传播。因此，在宿主免疫监视下，体内 HTLV-1 感染细胞的存活对于传播至关重要。HTLV-1 拥有多种逃避宿主免疫反应的策略。在病毒基因中，Tax 和 HTLV-1 bZIP 因子 (HBZ) 在感染细胞的增殖和随后的 ATL 发展中起着至关重要的作用。尽管 Tax 强烈激活 NF-kB 通路，但 Tax 的免疫原性非常高；它是细胞毒性 T 淋巴细胞的主要靶标。因此，病毒尽量减少 Tax 的产生，在体内仅间歇性地表达它。另一方面，HBZ 的免疫原性较低，并且在所有 ATL 病例中都维持其表达。HBZ 将受感染细胞的免疫表型转变为调节性 T 细胞样 (CD4 + CD25 + CCR4 + TIGIT + Foxp3 + )，并促进免疫抑制细胞因子的产生。此外，HBZ mRNA 不仅编码蛋白质，而且还像长链非编码 RNA 一样发挥自身功能。因此，Tax 和 HBZ 能够长期逃避宿主免疫、持续感染和受感染细胞增殖。在这里，我们回顾了病毒对抗宿主免疫监视系统的策略。