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World File Search System共抑制
实现无自身免疫的抗肿瘤免疫
共抑制受体是 T 细胞功能的重要调节剂，决定了耐受性和自身免疫之间的平衡。共抑制受体（包括 CTLA-4、PD-1、TIM-3、TIGIT 和 LAG-3）的免疫调节功能首次在自身免疫性疾病模型中发现，其中它们的阻断或缺陷导致疾病的诱发或加剧。后来，淋巴细胞上的共抑制受体也被发现会影响肿瘤和慢性病毒感染的结果。这些受体抑制肿瘤微环境 (TME) 中的 T 细胞功能，从而使 T 细胞功能失调。基于这一观察，阻断共抑制受体（也称为检查点分子）已成为多种人类癌症的成功治疗选择。然而，严重的自身免疫样副作用限制了阻断单个或多个共抑制受体的疗法在癌症治疗中的应用。在这篇综述中，我们概述了共抑制受体在自身免疫和抗肿瘤免疫中的作用。然后，我们讨论了当前的方法和未来方向，以利用我们对共抑制受体的了解，在不诱发自身免疫的情况下靶向肿瘤免疫。
针对免疫检查点的小分子药物开发
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 通过阻断共抑制免疫检查点的相互作用、转录和翻译或降解共抑制免疫检查点来缓解和恢复抗肿瘤免疫力。成千上万的小分子药物或生物材料，尤其是基于抗体的 ICI，正在被积极研究，抗体目前被广泛使用。基于抗体的 ICI 的局限性仍然存在，例如抗肿瘤功效、膜通透性差和耐受性问题被忽视，但被认为可以通过小分子药物克服。最近的结构研究扩大了候选免疫检查点分子以及创新化学抑制剂的范围。相比之下，基于小分子药物的 ICI 具有优越的口服生物利用度和良好的药代动力学特征。一些正在进行的临床试验正在探索 ICI 和其他基于多种 ICI 功能的治疗策略的协同作用，包括免疫调节、抗血管生成和细胞周期调节。本文就小分子ICIs的近期进展及免疫检查点蛋白的作用机制进行综述，为后续的深入研究奠定基础。关键词 免疫检查点；小分子药物；程序性死亡蛋白1；CD47；信号调节蛋白α
靶向出现的免疫检查点受体
细胞毒性T细胞位于抗肿瘤免疫的中心。由于缺乏适当的共刺激和丰富的免疫抑制机制，肿瘤特异性T细胞表现出缺乏持久性，疲惫和功能障碍的表型。多种共抑制受体，例如PD-1，CTLA-4，Vista，Tigit，Tim-3和Lag-3，导致CTL功能失调和抗肿瘤免疫力失败。这些共抑制性受体被统称为免疫检查点受体（ICR）。针对这些ICR的免疫检查点抑制剂（ICI）已成为癌症免疫疗法的基石，因为它们已经建立了新的临床范式，以扩大以前无法治疗的癌症。鉴于由各种ICR介导的非冗余但收敛性的分子途径，正在测试组合免疫疗法以使患者带来协同的好处。在这篇综述中，我们总结了几种新兴ICR的机制，包括Vista，Tigit，Tim-3和Lag-3，以及支持组合策略的临床前和临床数据，以改善现有的ICI疗法。
优化晚期非小细胞肺癌免疫治疗效果的现有和新型治疗策略
在过去十年中，免疫疗法极大地改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗效果。针对程序性死亡 (PD1) 受体及其配体 PD-L1（程序性死亡配体-1）的特异性抗体的开发已证明对一线或二线晚期 NSCLC 患者有显著疗效。然而，免疫检查点抑制剂 (ICI) 作为单一疗法的成功并未惠及所有患者，长期反应者仍占一小部分。在这种情况下，已经并正在测试不同的策略以优化临床结果。本文，我们回顾了当前的证据和 ICI 联合方法更有希望的前景，例如添加化疗、抗血管生成药物、其他共抑制或共刺激检查点以及靶向疗法。
综合分析确定潜在的铁死亡-...
结果：根据铁死亡 mRNA 表达谱，将分子亚型分为两种（C1 和 C2），临床结果各异。C1 亚型表现出更高的基质评分、免疫细胞评分（T 辅助细胞、Treg、中性粒细胞）和免疫功能（APC 共抑制、副炎症和 II 型 IFN 反应）。C1 中免疫检查点（如 PDCD1）的 mRNA 表达水平高于 C2。发现可用于治疗卵巢癌的潜在小分子药物（PI3K 和 mTOR 抑制剂）。C1 对八种化疗药物（A.443654、AZD.0530、AZD6482、AZD7762、AZD8055、BAY.61.3606、比卡鲁胺和 CGP.60474）更敏感。开发了15-铁死亡相关mRNA标记，可以稳健且独立地预测结果。此外，还建立了结合标记和年龄的列线图，可以直观准确地预测5年总生存概率。
JAML免疫疗法针对近期激活的肿瘤
针对 T 细胞上的共刺激或共抑制受体的免疫疗法已成为多种癌症类型的重要治疗选择，目前正在探索几种分子如 TIM3 1 、TIGIT 2 、GITR 3 、VISTA 4 、LAG3 5 或 ICOS 6 以评估其抗肿瘤能力。然而，至关重要的是，大多数这些靶标都受到“靶上/细胞外”效应的影响，因为肿瘤组织中的效应 T 细胞和调节性 T 细胞亚群都可以表达高水平的这些分子。因此，我们最近表明，肿瘤内表达 PD-1 的滤泡调节性 T (T FR ) 细胞是抗 PD-1 治疗效果的关键决定因素，并且抗 PD-1 疗法可以激活此类抑制性细胞，从而抑制治疗效果 7 。与此一致，已证明肿瘤微环境 (TME) 中表达 PD-1 的 CD8 + T 细胞和 T 调节 (T REG ) 细胞的平衡是预测抗 PD-1 治疗效果的关键生物标志物 8 。此外，我们 9,10
B7-H4 在卵巢癌免疫治疗中的作用
免疫疗法是当今抗击癌症的一种关键且有利的治疗方法。尤其是免疫检查点抑制剂，已得到广泛应用，并在各种恶性肿瘤中取得了突破性的治疗效果。然而，其在卵巢癌中的疗效并不令人满意。大量无反应率这一迫切问题需要立即引起关注。寻求新靶点和制定协同联合治疗方法对于应对这一挑战至关重要。B7-H4 是 B7 家族共抑制分子的成员，在卵巢癌中表现出高表达水平，与肿瘤进展、耐药性和不良预后密切相关。B7-H4 有可能成为评估患者免疫反应的宝贵生物标志物。最近针对卵巢癌免疫治疗背景下的 B7-H4 的研究和临床前试验凸显了其作为一种有前途的免疫治疗靶点的出现。本综述旨在讨论这些发现并预测 B7-H4 在卵巢癌免疫治疗和靶向治疗中的未来前景。
DigitalCommons@TMC-德克萨斯医学中心
免疫检查点抑制剂（ICIS）通过破坏共抑制性免疫检查点分子（例如程序性细胞死亡1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4））来振兴抗肿瘤免疫反应。尽管ICIS取得了前所未有的成功，并且已成为许多癌症的护理标准，但它们通常伴随着可能发生在任何器官系统中的脱靶插入。这些与免疫相关的不良事件（IRAE）通常需要类固醇使用和/或停止ICI治疗，这两者都可能导致癌症进展。尽管伊拉斯很常见，但其发育的详细分子和免疫机制仍然难以捉摸。为了进一步了解伊拉es并开发有效的治疗选择，迫切需要促临床环境的临床前模型。在这篇综述中，我们描述了ICI诱导的皮肤毒性，结肠炎，神经和内分泌毒性，肺炎，关节炎和心肌炎以及其治疗的当前临床前模型和免疫意义。
在奥地利，瑞士和德国中心的黑色素瘤患者中，在黑色素瘤患者中使用Talimogene laherparepvec（T-VEC）
抽象的抗体介导的共抑制分子的阻断，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，PD1和PDL1引起有效的抗肿瘤反应，并改善许多癌症患者的预后。由于这些免疫检查点抑制剂（ICI）越来越多地规定了多样化的患者人群，因此正在出现广泛的不良反应。动脉粥样硬化是大动脉的脂质驱动的慢性炎症性疾病，可能会因ICI治疗而加剧。在这篇综述中，我们讨论了分析ICI使用与动脉粥样硬化心血管疾病（CVD）之间相关性的最新临床研究。的确，几项研究报告说，ICI给药后动脉粥样硬化CVD的发生率增加，并且发生了诸如心肌梗死，缺血性中风和冠状动脉疾病之类的病理学，ICI使用后明显更高。提高认识和对ICI治疗患者的更好监测可以阐明有助于ICI引起的动脉粥样硬化加剧并确定有希望的治疗策略的危险因素。目前，需要最佳的心血管风险评估来保护ICI接收患者和癌症的长期幸存者免受ICI治疗对动脉粥样硬化CVD的有害影响。
消融 T 细胞相关 PD-1H 可增强功能并促进过继免疫治疗
程序性死亡-1 同源物 (PD-1H) 是一种共抑制分子，可负向调节 T 细胞介导的免疫反应。在本研究中，我们确定了 T 细胞相关 PD-1H 的消融是否可以增强实验性肿瘤模型中的过继性 T 细胞疗法。PD-1H 的表达在活化和肿瘤浸润性 CD8 + T 细胞中上调。PD-1H 缺陷 (PD-1H-KO) 小鼠的活化 CD8 + T 细胞在体外表现出细胞增殖、细胞因子产生和抗肿瘤活性增加。PD-1H-KO CD8 + T 细胞的过继转移导致已建立的同源小鼠肿瘤消退。当通过 CRISPR/Cas9 介导的基因沉默在 T 细胞中消融 PD-1H 时获得了类似的结果。此外，CAR-T 细胞中 PD-1H 的消融显著提高了其对体内人类异种移植物的抗肿瘤活性。我们的结果表明，T 细胞相关的 PD-1H 可以抑制肿瘤微环境中的免疫力，并且针对 PD-1H 可能会改善 T 细胞过继免疫疗法。