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World File Search System共抑制
揭示免疫疗法耐药性的机制
免疫检查点阻断 (ICB) 可在部分癌症患者中诱导显著且持久的反应。然而，大多数患者表现出对 ICB 的原发性或获得性耐药性。这种耐药性源于肿瘤微环境 (TME) 内多种动态机制的复杂相互作用。这些机制包括遗传、表观遗传和代谢改变，这些改变可阻止 T 细胞运输到肿瘤部位、诱导免疫细胞功能障碍、干扰抗原呈递、促进共抑制分子表达增强以及促进免疫攻击后的肿瘤存活。TME 通过免疫抑制、调节代谢物和异常资源消耗形成免疫抑制网络，从而加剧 ICB 耐药性。最后，患者的生活方式因素（包括肥胖和微生物组组成）会影响 ICB 耐药性。了解导致 ICB 耐药性的细胞、分子和环境因素的异质性对于开发增强临床反应的有针对性的治疗干预措施至关重要。本综合概述重点介绍了可能在临床上可转化的 ICB 耐药性的关键机制。
自动抗原特异性CD4 + T细胞获得了疲惫的表型，并持续存在于人类抗原特异性自身免疫性疾病
促炎性自身抗原特异性CD4 + T助手（自动三）细胞是自身免疫性疾病（AIDS）的中央编排者。我们的目的是通过结合人类白细胞抗原（HLA） - 四聚体基于定义的自身抗原在人类辅助中表征这些细胞，基于基于激活的多维外体离体分析。在Aquaporin4-抗体阳性神经瘤谱谱障碍（AQP4-NMOSD）患者中，自动三细胞表达CD154，但增殖能力和促炎性细胞因子大大降低。相反，与耗尽相关的共抑制受体与Foxp3一起表达，即规范调节T细胞（Treg）转录因子。自动三细胞在体外对检查点抑制作用并提供有效的B细胞帮助。细胞。最初在癌症和慢性感染中描述了，我们的数据表明T细胞耗尽是对跨辅助类型的慢性（自我）刺激的常见机制，并将示例性的CD4 + T细胞与体液自身免疫反应联系起来，这对治疗靶向的意义。
2023; 13(5): 1520-1544. doi: 10.7150/thno.80091 综述 针对 PD-L1 表达的策略和癌症联合治疗的相关机会
免疫疗法近年来取得了巨大的成功，为抗肿瘤治疗开辟了一条新途径。程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）是典型的免疫检查点，它们传递共抑制信号，抑制宿主的免疫力。阻断PD-1/PD-L1轴的单克隆抗体已经使许多患有不同肿瘤疾病的患者受益，但客观反应率仍不理想。在本文中，我们根据PD-L1的不同形式和各种调控机制，总结了三种针对PD-L1的策略来增强治疗效果，包括阻断PD-L1与PD-1之间的相互作用、下调PD-L1表达和降解成熟的PD-L1。其中，我们描述了各种旨在靶向PD-L1的材料，包括抗体、纳米颗粒、肽、适体、RNA和小分子。此外，我们列出了临床和正在进行的研究中具有 PD-L1 调节能力的药物，以探索除抗 PD-L1 单克隆抗体之外的其他靶向 PD-L1 的替代方案。此外，我们讨论了癌症联合治疗与其他疗法（如化疗、放疗、光动力疗法 (PDT) 和光热疗法 (PTT)）相关的机会，因为这些传统或新兴疗法能够通过改变肿瘤微环境 (TME) 来增加肿瘤细胞的免疫反应，并产生协同作用。最后，我们对免疫治疗的研究现状和未来前景进行了简要总结和展望。
由磷脂稳定的水中氟碳纳米乳液
晚期黑色素瘤中免疫检查点抑制疗法（ICT）的临床益处受原发性和获得性抗性的限制。已经对抗性的分子决定因素进行了广泛的研究，但是这些发现尚未转化为治疗益处。因此，黑色素瘤治疗的范式转变，以掩盖与抗性相关的治疗性互助，这是一个重要的持续挑战。本综述概述了微粒毒素相关转录因子（MITF）之间的多面相互作用，黑色素瘤细胞生物学的主要决定因素和免疫系统。在黑色素瘤中，MITF在限制免疫反应的下游致癌途径和微环境刺激下的功能。我们强调MITF如何通过控制分化和基因组完整性来调节黑色素瘤特异性抗原表达，从而干扰内溶性途径，KARS1和抗原加工和表现。MITF还调节共抑制受体的表达，即PD-L1和HVEM，以及炎症性分泌组的产生，这直接影响免疫细胞的浸润和/或激活。此外，MITF还是黑色素瘤细胞可塑性和肿瘤异质性的关键决定因素，无疑是有效免疫疗法的主要障碍之一。最后，我们简要讨论了MITF在肾癌中的作用，在肾癌中它也起着关键作用，并在免疫细胞中起作用，将MITF确立为中枢神经介质，以调节黑色素瘤和其他癌症的免疫反应。我们建议对MITF和免疫系统交叉点有更好的了解可以帮助您在黑色素瘤中量身定制ICT，并为临床益处和持久反应铺平道路。
免疫检查点抑制剂相关的心血管免疫相关不良事件
免疫检查点抑制剂（ICI）是靶向免疫检查点及其配体的专门单克隆抗体（mAb），可抵消癌细胞诱导的T细胞抑制。批准的ICIS（例如细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），程序性死亡-1（PD-1），其配体PD-L1和淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）具有改善抗癌症患者的抗抗肿瘤反应，可改善癌症患者。但是，有些患者没有反应症，而另一些患者则经历了与免疫相关的不良事件（IRAE），影响肺，肝脏，肠，皮肤，现在是心血管系统等器官。这些心脏伊拉斯包括心肌炎，动脉粥样硬化，心包炎，心律不齐和心肌病。正在进行的临床试验研究有希望的替代共抑制受体靶标，包括T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3（TIM-3）和具有免疫球蛋白和ITIM结构域（Tigit）的T细胞免疫受体。本综述介绍了批准的ICI（CTLA-4，PD-1，PD-L1和LAG-3）的机制，以及Tim-3和Tigit等即将到来的选项。它探讨了ICI在癌症治疗中的使用，并由临床前和临床数据支持。此外，它研究了心脏有毒伊拉斯背后的机制，重点是与伴有的心肌炎和动脉粥样硬化。这些见解至关重要，因为ICI继续彻底改变了癌症治疗，为患者提供了希望，同时还需要仔细监测和管理潜在的副作用，包括新兴的心脏并发症。
T 细胞受体 (TCR) 信号传导的细胞内负调节剂作为潜在的抗肿瘤免疫治疗靶点
摘要 免疫治疗策略旨在通过主要针对 T 细胞来调动针对肿瘤细胞的免疫防御。共抑制受体或免疫检查点 (ICP)（例如 PD-1 和 CTLA4）可以限制 T 细胞受体 (TCR) 信号在 T 细胞中的传播。基于抗体的免疫检查点阻断（免疫检查点抑制剂，ICI）可以逃避 ICP 对 TCR 信号的抑制。ICI 疗法已显著影响癌症患者的预后和生存。然而，许多患者对这些治疗仍然有抵抗力。因此，需要替代的癌症免疫治疗方法。除了膜相关抑制分子外，越来越多的细胞内分子也可能起到下调由 TCR 参与触发的信号级联的作用。这些分子被称为细胞内免疫检查点 (iICP)。阻断这些细胞内负信号分子的表达或活性是增强 T 细胞介导的抗肿瘤反应的一个新领域。这个领域正在迅速扩大。事实上，已经发现了 30 多种不同的潜在 iICP。在过去 5 年中，已经注册了多项针对 T 细胞中 iICP 的 I/II 期临床试验。在本研究中，我们总结了最近的临床前和临床数据，证明针对 T 细胞 iICP 的免疫疗法可以介导实体瘤（包括（膜相关）免疫检查点抑制剂难治性癌症）的消退。最后，我们讨论了如何靶向和控制这些 iICP。因此，iICP 抑制是一种有前途的策略，为未来的癌症免疫疗法开辟了新途径。
T 细胞和 NK 细胞中的 HLA- E 免疫检查点通路
摘要 免疫检查点阻断可增强 T 细胞消灭癌细胞的反应性，已成为癌症治疗的一种有效策略。除 T 细胞外，自然杀伤 (NK) 细胞在肿瘤监视和破坏中也发挥着不可或缺的作用。NK 组 2 家族受体 A (NKG2A) 是一种新兴的共抑制免疫检查点，在 NK 细胞和 T 细胞上均有表达，它通过与其配体人类白细胞抗原 E (HLA-E) 相互作用介导抑制信号，从而减弱 NK 细胞和 T 细胞的效应和细胞毒功能。开发阻断 NKG2A 的抗体有望恢复 NK 细胞和 T 细胞的抗肿瘤细胞毒性。在这篇综述中，我们深入研究了 NKG2A 和 HLA-E 的表达和功能意义，阐明了 NKG2A-HLA-E 轴如何通过信号转导机制促进肿瘤免疫逃逸。此外，我们还概述了研究 NKG2A 阻断的临床试验，无论是作为单一疗法还是与其他治疗性抗体联合使用，都强调了免疫系统的反应和对患者的临床益处。我们特别关注作为 NK 细胞和 T 细胞潜在靶点的其他免疫共信号分子，旨在激发针对癌症的更强大的免疫反应。本综述深入探讨了 NKG2A-HLA-E 通路作为抗肿瘤反应中的关键检查点，为改善癌症患者预后的新免疫治疗策略铺平了道路。
脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白共信号网络
免疫检查点分子又称共信号分子，是细胞表面的关键分子，通过促进（共刺激分子）或抑制（共抑制分子）信号来控制免疫细胞反应。这些分子已被研究多年。免疫检查点药物在临床上的应用为癌症患者带来了希望。近来，人们发现了脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白共信号网络，该网络涉及多个免疫检查点受体，即DNAM-1（DNAX辅助分子-1，CD226）、TIGIT（T细胞免疫球蛋白（Ig）和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM））、CD96（T细胞活化、增加晚期表达（TACLILE））和CD112R（PVRIG），它们与其配体CD155（PVR/Necl-5）、CD112（PVRL2/nectin-2）、CD111（PVRL1/nectin-1）、CD113（PVRL3/nectin-3）和Nectin4相互作用。自然杀伤（NK）细胞和T细胞作为免疫系统的重要组成部分，在消除和杀死体内外来病原体和异常细胞方面发挥着至关重要的作用。近年来，越来越多的证据表明，这一新型共信号网络轴在与配体结合后共刺激和共同抑制NK细胞和T细胞活化以清除癌细胞，这一活性可能成为癌症免疫治疗的有效靶点。本文综述了这一新型共信号网络的最新研究进展，简要概述了该共信号网络的结构，受体与配体结合后所涉及的信号级联和机制，以及该新型共信号网络如何共刺激和共同抑制NK细胞和T细胞活化以进行癌症免疫治疗。此外，本综述全面总结了这一新网络在临床前试验和临床试验中的应用。本综述为癌症治疗提供了一种新的免疫治疗策略。
免疫检查点程序性细胞死亡蛋白 1 的缺失与活动性 ANCA 相关性肾血管炎之间的关联
摘要：免疫检查点抑制剂 (ICI) 对某些癌症患者的生存做出了重要贡献。ICI 阻断由程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 (CTLA-4) 介导的共抑制信号通路，从而通过刺激免疫系统消除癌细胞。然而，也有报道描述了与免疫相关的不良事件，并将其归因于增强的免疫系统激活。最近的观察表明，活动性抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎 (AAV) 中免疫检查点的调节异常。我们在此通过免疫染色分析了总共 15 例 ANCA 相关性肾血管炎肾活检中的肾内 PD-1 和 PD-L1 与肾小球和小管间质病变的关系。为了进行独立验证，我们分析了公开可用的数据集中的 PD-1 表达（由 PDCD1 编码）。我们在此观察到 PD-1 主要表达于肾小管间质，而在 ANCA 相关性肾血管炎中表达降低。此外，肾小管间质 PD-1 的丧失与活动性 ANCA 相关性肾血管炎相关。与观察到的活动性肾小球和肾小管间质病变的关联一致，我们发现间质 PD-1 与肾小管和/或肾小球 PD-L1 阳性相关。最后，PD-1 与补体因子 B 的局部合成减少有关。有趣的是，我们没有观察到 PD-1 与补体 C5 或其 C5a 受体之间的相关性。结合我们的观察，这可能表明 PD-1/PD-L1 信号传导受损、补体因子 B 和活动性 ANCA 相关肾血管炎之间存在联系。这些发现可能具有相关性，因为实验数据已经描述了 PD-1 激动剂可用于治疗以减轻多种疾病模型中的自身免疫。此外，针对补体 C5/C5a 受体和因子 B 的靶向治疗均已可用，并且目前正在开发用于治疗 AAV。因此，这项先导研究扩展了我们目前的知识，并描述了活动性 ANCA 相关肾血管炎中免疫检查点和替代补体途径之间的潜在相互作用。
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。