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World File Search System共济失调
在弗里德里希共济失调中人类frataxin蛋白的遗传变异和结构建模的计算机分析
摘要：弗里德里希（Friedreich）的共济失调（FRDA）是最普遍的遗传性共济失调形式，以渐进的运动性共济失调，振动敏感性的丧失和骨骼畸形为标志，严重影响了日常功能。迄今为止，唯一可用于治疗FRDA的药物是最近获得FDA批准的Omaveloxolone（Skyclarys®）。负责细胞内铁稳态调节的人frataxin（FXN）基因内的错义突变与FRDA发育有关。这些突变会诱导FXN功能障碍，促进线粒体铁的积累并增强氧化应激，最终触发神经元细胞死亡途径。这项研究合并了来自文献和数据库搜索的226个FXN遗传变异，并只有18个先前表征。预测分析表明，FXN突变的有害和不稳定预测的发生率显着，主要影响对蛋白质功能至关重要的保守残基。此外，构建了人类FXN的准确，全面的三维模型，是生成遗传变异I154F和W155R的基础。这些变体的严重临床意义，进行了分子动力学（MD）模拟，在其N末端段中揭示了灵活性和基本动态变化，其中包括FXN42，FXN56和FXN78领域的蛋白质成熟。因此，我们的发现表明在I154F和W155R突变引起的FXN42，FXN56和FXN78域中的潜在相互作用曲线干扰，与现有文献保持一致。
GAA-FGF14共济失调（SCA27B）中的神经放射学发现
此版本的版权持有人于2024年5月16日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.02.16.24302945 doi：medrxiv preprint
对帕金森氏病和小脑共济失调中认知的远程评估：英语和希伯来语的MOCA测试
对全球基础研究和翻译研究的可访问神经心理学测试迫切需要。传统的面对面神经心理学研究本质上是很难进行的，因为测试需要招募和参与神经系统疾病的人。因此，研究通常是基于小样本量，高度耗时，并且缺乏多样性。为了应对这些挑战，在过去的十年中，远程测试平台的利用证明了有关在线收集患者数据的可行性和效率的有希望的结果。在此，我们测试了蒙特利尔认知评估（MOCA）测试的远程施用的有效性和概括性。我们通过三个不同人群的英语和希伯来语说话：帕金森氏病，小脑共济失调和通过视频会议进行健康控制。首先，我们发现在线MOCA分数与传统的面对面研究没有差异，证明了收敛性。第二，我们两个在线患者组的MOCA得分都低于对照组，证明了构造有效性。第三，我们没有发现远程MOCA的两个语言版本之间的差异，从而支持其对不同语言的普遍性以及收集双层数据的效率（美国和以色列）。鉴于这些结果，未来的研究可以利用远程MOCA，并潜在的其他远程神经心理学测试在多个不同的患者人群，语言版本和国家中更有效地收集数据。
墨尔本共济失调研究通讯
视觉增强前庭眼反射 (VVOR) 使用小脑和前庭系统，并且可以测量。小脑和前庭系统联合功能的一个例子是视觉增强前庭眼反射 (VVOR)。它使我们能够在头部运动时保持稳定的视力。在共济失调的情况下，VVOR 的中断通常表现为视觉不稳定（运动时视力模糊）和头晕。现实生活中的例子包括在上下自动扶梯时盯着标志。我们可以记录和确认 VVOR 异常，方法是使用特殊的护目镜记录眼球运动，同时检查者慢慢地左右或上下转动您的头部。以下是我们记录的示例。
依赖阶段的生物标志物变化3型脊椎动物共济失调
A. Martinos生物医学成像中心与哈佛医学院，美国马萨诸塞州查尔斯敦A. Martinos生物医学成像中心与哈佛医学院，美国马萨诸塞州查尔斯敦
对共济失调的毛毛虫和RAD3相关抑制剂（ATRI），Camonsertib的特殊反应，在端粒替代延长的患者中
披露T.A.Y是德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心的雇员，也是应用癌症研究所的医学主任，该研究所对DDR和其他抑制作用具有商业兴趣； has received fund funding paid to their institution from Acrivon, Artios, AstraZeneca, Bayere, Blueprint, Bristol Myrs Squbibb, Clovis, Constellation, Cyteir, Eli Lilly, Emd Serono, Forbis, F-star, Glaxosmithkline, Genentech, Haihe, IONSENSOR, iOnis, iPsen, Karyopharm, KSQ, Kyowa,默克，Mirati，Novarti，Pfizer，Ribion Therapeutics，Repare，Repare，Repare，Rubus，Sanfi，Scholock，Scholar Rock，Seattle Genetics，Tesro，Vivace和Zenith;已经获得了Abbvie，Astrazeneca，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Almac，Aduphista，Aduphista，Artios，Artios，Artios，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Axiom，Baptist Health Systems，Bayere，Bayere，Bayere，Bayere，Begene，Boxer，Boxer，Brisol Miyers Squire，cy cy cy cy cy cy a cy can cy cy cal， Emd sero, F-star, Genmab, GLG, GLG, Globe Life Sciences, Glaxosmithkline, Guidepoint, Ignyta, Ignyta, I-mab, Immunesensor, Institute, gustave Roussy, intellisphere, Jansen, Kyn, mei pharma, mereo, mereo, mereo, merck, natira, nexys, nocure, ohsu, online Pharma，Pegascy，Per，Pfizer，Piper-Sandler，Progynx，Reparo，Restorbio，Rothe，Roche，Schrodinger，Theragnostics，Varian，Verian，Versation，Vibliome，vibliome，Xinhera，Zai Labs和Zelbio;并且是本季节的股东。I.M.S.，A.J，J.D.S，C.M，D.U，V.R和MK是Reparetics的雇员，可以持有股票和/或股票期权。 M.Z是Repare Therapeutics的前Empiloyee，可以持有股票和/或股票期权。I.M.S.，A.J，J.D.S，C.M，D.U，V.R和MK是Reparetics的雇员，可以持有股票和/或股票期权。M.Z是Repare Therapeutics的前Empiloyee，可以持有股票和/或股票期权。缩写2W/1W，休假2周； 3D/4D，3天/4天休假； alt，端粒的替代延长； APB，与Alt相关的PML体； ATRI，共济失调的毛细血管扩张和RAD3相关抑制剂； BNHL，B细胞非霍奇金淋巴瘤； CA-125，癌症抗原125; Cam，Camonsertib； CHRC，铬虫肾细胞癌； ctDNA，循环肿瘤DNA； CTF，循环肿瘤部分； EAC，食管腺癌； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况；上皮； GBM，胶质母细胞瘤多形；吉西他他滨妇科癌综合宝石； HCC，肝细胞癌；人力资源，同源重组； IPI，ipilimumab; LGG，低级神经胶质瘤； LMS，平滑肌肉瘤； LPS，脂肪肉瘤； MVAF，平均变体等位基因频率； Nivo，Nivolumab；奥拉（Ola），奥拉帕里布（Olaparib）； OS，骨肉瘤； PAAD，胰腺腺癌； PARPI，聚ADP-核糖聚合酶抑制剂； PCAWG，整个基因组的泛伴奏分析； PNET，胰腺神经内分泌肿瘤； PR，部分反应； PSA，前列腺特异性抗原； QD，每天一次； RCC，肾细胞癌；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，建议的2期剂量； SNIPDX，用于精确诊断的合成致命相互作用； ssDNA，单链DNA； ST，软组织； TF，肿瘤分数； TVR，端粒变体重复； W，周； WGS，整个基因组测序；是的，多年。
虚拟现实循环平台对共济失调和偏瘫患者下肢康复的影响：飞行员随机对照试验
背景：在共济失调和偏瘫患者中，已经测试了基于运动学习原理和神经可塑性的新干预措施。踩踏运动的疗法也表明了它们可以诱导肌肉活动，力量和平衡改善的潜力。虚拟现实（VR）已被证明是改善遵守物理疗法的有效工具，但是如果促进比传统疗法更大的改进，仍然不确定。目的：我们的目标是比较使用VR技术进行循环运动而不是使用VR技术时对下肢运动范围（ROM）的影响。方法：进行了20例共济失调患者和偏瘫患者的一项随机对照试验。参与者分为2组：实验组（n = 10，50％）使用VR系统进行了踩踏板练习，并且对照组（n = 10，50％）进行了踏板练习而无需使用VR。在循环干预之前和之后，进行了髋关节和膝关节活性ROM的测量，其中包括3个相同持续时间的疗程，但速度逐渐增加（4、5和6 km/h）。进行了重复测量方差分析，以比较每组内干预前（T I）和干预后（T e）评估。此外，通过比较每组干预前和干预后评估之间的变异系数（δ= 1 - [t e / t i]），分析了使用VR系统的改进效果。使用独立的1尾t检验进行组比较。结果：随着时间的推移，活跃的左髋屈曲（P = .03）显示了显着改进，但是没有组时间相互作用效应（p = .67）。被动左臀部屈曲（P = .93）没有显示出显着的改进，并且观察到有效和被动右髋屈曲的相似结果（分别为p = .39和p = .83）。均未对膝盖屈曲的评估（主动左：P = .06;被动左：P = .76;活动右：P = .34; Passive右：P = .06）或膝盖伸展表现出显着变化（活动左：P = .66; Passive左：P = .92; P = .92; active右：P = .12; Passive p = .12; passive右右：P = .38）。但是，随着时间的推移，被动右膝盖伸展（p = .04）显示出显着改善。总体而言，尽管膝盖和髋关节的活跃和被动的ROM显示出一般的改善，但两组之间没有发现统计学上的显着差异。结论：在这项研究中，使用VR系统进行骑自行车干预的参与者显示，下肢ROM的改善与接受常规培训的参与者相似。最终，VR系统可用于吸引参与者进行体育活动。
恶性疟原虫疟疾引起的延迟性小脑共济失调：一种罕见的并发症
一名 49 岁女性因言语不清、上肢震颤、行走时感觉不平衡和头晕而到苏丹中部喀土穆州的一家医院就诊，这些症状持续了 5 天。12 天前，她报告有 3 天的发烧和发冷病史，为此她每天服用四次 500 毫克的对乙酰氨基酚片。患者没有皮疹、感冒或头痛病史，也没有颈部疼痛、感觉或运动障碍。此外，她没有延髓症状、呕吐、近期接种疫苗或酗酒史，也不吸烟、没有关节痛或体重波动。入院前，她未被诊断出患有疟疾，也没有接受任何抗疟治疗。在临床检查中，患者意识清醒，对时间、地点和人有定向力。她的脉搏（76/min）、呼吸频率（17/min）、血压（90/50）和体温（39°C）均正常。神经系统检查未发现脑膜炎的证据。然而，患者有共济失调步态、构音障碍、上肢震颤、轮替运动障碍和肌张力低下，但没有运动迟缓、僵硬和眼球震颤。此外，她的感觉正常。对脑部进行了磁共振成像（MRI）以排除感染后小脑炎的可能性，结果显示脑结构和脑室系统正常，没有出血或梗塞的证据，也没有中线移位。进行了脑电图检查，结果也正常。从患者身上采集了血样并送往实验室进行常规检查。进一步检查发现小细胞低色素性贫血，并证实外周血涂片中有恶性疟原虫配子体。Epstein-Barr病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、主要地方性虫媒病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒的病毒筛查均为阴性。肝功能检查显示血清胆红素0.7 mg/dL，总蛋白7.6 g/dL，血清白蛋白5.8 g/dL，碱性磷酸酶79 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）21 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）26 U/L。肾功能检查显示血液中尿素（27 mg/dL）和血清肌酐（0.71 mg/dL）正常。全血细胞计数检查显示白细胞增多（12.3×10 3 ），血红蛋白11.0 g/dL，血小板计数149×10 3 。采集痰液样本，抗酸杆菌阴性。患者口服（PO）蒿甲醚/卢米凡特林四片（每片20 mg蒿甲醚；120 mg卢米凡特林）作为初始剂量，8小时后口服四片，
Friedreich共济失调儿童的临床试验
Friedreich的共济失调研究联盟（FARA）认为，当预计最大的治疗益处时，必须将FA患者尽可能年轻。因此，FARA希望确保在临床试验的早期包括FA的儿童，并因此迅速获得安全，有效的治疗方法。启用小儿试验需要提起者，调查员，足总社区和监管机构之间的早期协作讨论。FARA已开发此文件，以提供有关儿童疾病课程的关键信息，儿科试验的监管观点和要求，生物标志物和临床评估方法以及临床试验设计，以及FA对儿童参与临床试验的看法。法拉在制定小儿试验计划时渴望支持行业伙伴，包括参与与监管机构的讨论，从很早就参与开发过程中，因为Fara确信，我们可以共同使FA儿童既可以纳入临床试验，从而大大增加了这些试验的成功率，并提供了这些试验的可能性，并提供了待遇，并提供了可靠的儿童和有效的治疗方法。
常染色体显性小脑共济失调：新基因和治疗进展
显性遗传的脊髓小脑性共济失调 (SCA) 与从纯小脑到多系统的各种表型有关。过去 5 年中，涉及的基因列表不断增加，包括 SCA37/ DAB1 、SCA45/ FAT2 、SCA46/ PLD3 、SCA47/ PUM1 、SCA48/ STUB1 、SCA50/ NPTX1 、SCA25/ PNPT1 、SCA49/ SAM9DL 和 SCA27B/ FGF14 。在某些患者中，多种潜在致病变异同时出现可解释不同的外显率或更严重的表型。鉴于这种极端的临床和遗传异质性，基因组测序应成为首选的诊断工具，但在许多临床环境中仍无法使用。在第 2 阶段和第 3 阶段研究中测试的治疗方法，例如利鲁唑和小脑和脊髓的经颅直流电刺激，得出了相互矛盾的结果。为了能够进行早期干预，应使用生物标志物（例如神经丝轻链和脑 MRI）评估致病变异的共济失调前携带者；鉴于临床结果在共济失调前阶段没有用处，这些生物标志物也可用作结果测量。开发测量突变蛋白（例如，ataxin-3）浓度的生物测定法可能有助于监测基因疗法的靶标参与。