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外化和内化共病的层次神经认知模型
越来越多的证据表明，精神共病背后存在层次化的精神病理学因素。然而，这些多层次因素的确切神经生物学特征仍然难以捉摸。在这项研究中，我们利用大脑行为预测框架和 10 年纵向成像遗传队列（IMAGEN，年龄 14、19 和 23 岁，N = 1,750），构建了外化和内化症状背后的两个神经因素，这些因素在六个临床和基于人群的数据集（ABCD、STRATIFY/ESTRA、ABIDE II、ADHD-200 和 XiNan，年龄从 10 岁到 36 岁，N = 3,765）中可重现。这两个神经因素表现出不同的神经配置：外化症状的冲动相关回路中存在超连接，而内化症状的目标导向回路中存在低连接。这两个因素在认知行为相关性、遗传基础和发展特征方面也有所不同。结合先前的研究，这些发现提出了从青春期前到成年期共病精神疾病的分层神经认知谱模型：一个一般神经精神病理学 (NP) 因素（表现为执行控制效率低下）和两个分层因素，分别针对外化（抑制控制不足）和内化（目标导向功能受损）症状。这些整体见解对于开发分层的精神障碍治疗干预措施至关重要。
利用深度学习从大脑结构预测内化问题
3 加拿大多伦多儿童医院小鼠成像中心 4 加拿大多伦多约克大学舒立克商学院 5 加拿大多伦多安大略省神经发育网络参与者咨询委员会 6 加拿大金斯顿皇后大学精神病学系 7 加拿大金斯顿皇后大学心理学系 8 英国伦敦大学学院精神病学分部 9 加拿大卡尔加里大学霍奇基斯脑研究所马西森心理健康与教育中心 10 精神病学和医学遗传学系。卡尔加里大学卡明医学院，卡尔加里，加拿大 11 加拿大多伦多儿童医院神经科学与心理健康项目 12 加拿大多伦多大学精神病学系，多伦多，加拿大 13 加拿大多伦多儿童医院精神病学系，多伦多，加拿大 14 加拿大多伦多儿童医院诊断成像系 15 加拿大多伦多大学心理学系，多伦多，加拿大 16 加拿大多伦多大学医学成像系 17 威康综合神经成像中心，FMRIB，纳菲尔德 牛津大学临床神经科学系，牛津，英国 18 多伦多大学医学生物物理学系，多伦多，加拿大 * 荣誉退休 通讯作者：Marlee M. Vandewouw 自闭症研究中心，Holland Bloorview 儿童康复医院 150 Kilgour Road，多伦多，ON M4G 1R8 电话： 416-425-6220电子邮箱：mvandewouw@hollandbloorview.ca
ERBB2 扩增或突变的肺癌中 HER2 介导的细胞毒药物内化
标题：ERBB2 扩增或突变型肺癌中 HER2 介导的细胞毒药物内化 标题：抗 HER2 ADC 在肺癌中的抗肿瘤活性 Bob T. Li 1,13#* 、Flavia Michelini 2,3#* 、Sandra Misale 4#* 、Emiliano Cocco 3 、Laura Baldino 2,3 、Yanyan Cai 2,3 、Sophie Shifman 3 、Hai-Yan Tu 1,5 、Mackenzie L. Myers 1 、Chongrui Xu 1,5 、Marissa Mattar 4,6 、Inna Khodos 4,6 、Megan Little 4,6 、Besnik Qeriqi 4,6 、Gregory Weitsman 7 、Clare J. Wilhem 1 、Alshad S. Lalani 8 、Irmina Diala 8 、Rachel A. Freedman 9 、 Nancy U. Lin 9 、 David B. Solit 1,3,11,13 、 Michael F. Berger 2,3,11 、 Paul R. Barber 7,12 、 Tony Ng 7,12 、 Michael Offin 1,13 、 James M. Isbell 10,13 、 David R. Jones 10,13 、 Helena A. Yu 1,13 、 Sheeno Thyparambil 14 、廖伟丽 14 、Anuja Bhalkikar 14 、Fabiola Cecchi 15 、David M. Hyman 1,13 、Jason S. Lewis 13,16,17 、Darren J. Buonocore 2 、Alan L. Ho 1,13 、Vicky Makker 1,13 、Jorge S. Reis-Filho 2,3 , 佩德拉姆Razavi 1,13、Maria E. Arcila 2、Mark G. Kris 1,13、John T. Poirier 1,4、Ronglai Shen 18、Junji Tsurutani 19、Gary A. Ulaner 4,13,14、Elisa de Stanchina 4,6、Neal Rosen 4,20、Charles M. Rudin 1,13 和毛里齐奥·斯卡尔特里蒂 2,3,20* 。 1 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心医学系 2 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心病理学系 3 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心人类肿瘤学和发病机制项目 4 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心分子药理学项目 5 中国广州广东省人民医院、广东省医学科学院广东省肺癌研究所 6 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心抗肿瘤评估核心设施 7 英国伦敦国王学院 Richard Dimbleby 癌症研究系 8 美国加利福尼亚州洛杉矶 Wilshire Blvd 10880 Puma Biotechnology 90024 美国波士顿丹娜—法伯癌症研究所肿瘤内科系 10美国纽约州约克 11 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心分子肿瘤学中心 12 英国伦敦大学学院保罗奥戈曼大楼伦敦大学学院癌症研究所 13 美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院 14 美国马里兰州罗克维尔 mProbe Inc 15 美国马里兰州盖瑟斯堡阿斯利康 16 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心放射科 17 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心放射化学和分子成像探针核心 18 美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心流行病学和生物统计学系 19 日本东京昭和大学肿瘤医学系高级癌症转化研究所 20 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心分子治疗中心纽约州约克
青少年认知能力与行为能力关系的特异性...
研究目的：研究认知情绪调节策略在多大程度上是内化和外化问题的“共同决定因素”和/或区分一个问题类别与另一个问题的“特定决定因素”。方法：样本包括 271 名 12 至 18 岁的中学生。内化和外化问题通过青少年自我报告 (YSR) 进行测量，认知情绪调节策略通过认知情绪调节问卷 (CERQ) 进行测量，采用横断面设计。结果：首先，对有内化问题、外化问题、共存内化和外化问题的青少年和对照组的特定认知情绪调节策略进行了比较。结果表明，内化问题（纯内化问题和共病内化问题）的青少年在自责和沉思等认知情绪调节策略上的得分明显高于外化问题（纯外化问题）或对照组的青少年。通过多元回归分析测试了单独的认知策略与内化和外化问题之间的独特关系。在内化问题与自责、沉思和积极重新评价之间以及外化问题与积极重新聚焦之间存在特定关系。没有发现“共同”相关因素。
生成针对双特异性抗体药物偶联物...
摘要 抗体药物偶联物（ADC）疗法已成为癌症免疫治疗中最有前途的方法之一。双特异性靶向可以提高 ADC 分子的特异性、亲和力和内化。催乳素受体（PRLR）和 HER2 在乳腺癌中存在串扰信号传导，与 HER2 相比，PRLR 经历了更快的内化。为了提高 HER2 ADC 的疗效并增强靶标特异性和内化，我们构建了 PRLR/HER2 靶向双特异性 ADC（BsADC）。我们从亲和力和内化方面评估了 PRLR HER2 BsADC 的表征，并使用 Cell Count Kit-8 分析进一步评估了其在人乳腺癌细胞系（BT474、T47D 和 MDA-MB-231）中的体外细胞毒性。我们的数据表明，PRLR HER2 BsADC 在结合药物后保持对两种靶向抗原的亲和力，并且与 HER2 ADC 相比表现出更高的内化效率。此外，PRLR HER2 BsADC 在体外对人类乳腺癌表现出优异的抗肿瘤活性。总之，我们的研究结果表明，通过增加靶向抗体的内化来增强抗肿瘤活性和治疗潜力是可行的，可以在体内动物模型中进一步评估。
叶酸-肽结合物将选择性癌细胞内化与胸苷酸合酶二聚体界面靶向相结合
摘要：为了设计出在进一步优化阶段有较高成功率的先导化合物，应解决药物-靶标相互作用、细胞内化和靶标参与问题。因此，我们设计了叶酸与抗癌肽的结合物，它能够结合人胸苷酸合酶 (hTS) 并通过几种癌细胞高表达的叶酸受体 α (FR α ) 进入癌细胞。机制分析和分子建模模拟表明，这些结合物与 hTS 单体-单体界面的结合力比酶活性位点大 20 倍以上。在几种癌细胞模型上测试时，这些结合物在纳摩尔浓度下表现出 FR α 选择性。当结合物与抗癌剂以协同或附加组合方式递送时，观察到类似的选择性。与 5-氟尿嘧啶和其他靶向 hTS 催化口袋的抗癌药物不同，这些结合物不会诱导该蛋白质的过度表达，因此可以帮助对抗与高 hTS 水平相关的耐药性。■ 简介
使用纳米抗体功能化的磁荧光纳米组装体特异性靶向表达间皮素的恶性细胞
简介：由于缺乏肿瘤特异性，目前大多数抗癌疗法都伴有严重的副作用。已知使用工程纳米载体对药物进行适当的载体化可以增加肿瘤中治疗分子的局部浓度，同时最大限度地减少其副作用。间皮素 (MSLN) 是一种众所周知的肿瘤相关抗原，在许多恶性肿瘤中过表达，特别是在恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 中，目前在临床前和临床试验中评估了各种 MSLN 靶向抗癌疗法。在本研究中，我们首次描述了用靶向 MSLN 的纳米抗体 (Nb) 对荧光有机纳米组装体 (NA) 进行功能化，以特异性靶向表达 MSLN 的 MPM 癌细胞。方法：使用来自不同癌症来源的细胞系，表达或不表达 MSLN。使用点击化学将针对 MSLN 的 Nb 偶联到荧光 NA 上。使用一组内吞抑制剂来研究细胞对靶向 NA 的内化。癌细胞在 2D 或 3D 和流动条件下生长，以评估靶向 NA 的特异性。使用流式细胞术、共聚焦显微镜和透射电子显微镜研究了靶向 NA 的结合和内化。结果：我们发现靶向 NA 特异性地与表达 MSLN 的肿瘤细胞结合。此外，与 MSLN+ MPM 细胞中的裸露 NA 相比，这种功能化的 NA 似乎内化得更快，而且比例明显更大，从而证明了主动靶向策略的功能性和意义。我们证明靶向 NA 主要通过网格蛋白独立/动力蛋白依赖的内吞途径内化，并被引导到溶酶体进行降解。基于表达 MSLN 的多细胞肿瘤球体的 3D 细胞培养模型揭示了 NA 在第一层表层中的渗透。结论：总之，这些结果为基于 MSLN 激活 NA 结合药物内化以促进活性治疗在肿瘤中的特异性积累的新型抗癌策略开辟了道路。关键词：间皮素、靶向、纳米组装体、纳米抗体、癌症
