甲型流感病毒是流感呼吸系统疾病的病原体,每年在全世界感染人数为300万至500万人。1918年,流感大流行导致了人类历史上最致命的疾病暴发之一,估计造成5000万人死亡[1]。虽然每年都会生产出针对流感病毒的疫苗,但抗原转移可能会导致流感毒株规避疫苗效力并引发全球性大流行,例如2009年的H1N1大流行[2]。流感病毒是一种属于正粘病毒科的负向RNA病毒,是一种进入内体的有膜病毒,被包裹在来自宿主细胞的脂质膜中。脂质包膜中插入两种流感病毒的糖蛋白:血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。在感染过程中,流感病毒首先通过 HA 蛋白与细胞表面受体结合,然后病毒被内化到内体中。由于
受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 (ROR1) 是一种经过临床验证的抗体-药物偶联物 (ADC) 靶标,在正常组织中表达受限,在血液肿瘤和实体瘤中广泛表达(图 1B),但使用现有药物接头技术(如 val-cit-MMAE)的 ROR1 ADC 在实体瘤中表现出有限的临床活性。我们假设,将改进的拓扑异构酶 I (TOP1i) 接头有效载荷与快速内化的 ROR1 抗体配对的 ADC 将对实体瘤适应症和 B 细胞恶性肿瘤均有效。IM-1021 由靶向 ROR1 的人类 IgG1 抗体组成,通过可裂解接头与新型喜树碱衍生物 (HC74) 结合,药物与抗体的比例为 8(图 1A)。选择新型有效载荷和接头是因为它们的细胞效力和体外 ADME 特性,包括外排、渗透性和肝细胞清除率。
取向,包括试图阻止人们成为或成长为跨性别者或酷儿 (Ashley 2021, 2022)。有执照和无执照的专业人士使用电击疗法、脑白质切除术和激素治疗,将患者带入顺性别异性恋规范的圈子——有时是征得他们同意的,有时并非如此——但结果往往是灾难性的 (Green et al. 2020; Madrigal-Borloz 2020)。尽管无数知名专业协会反对跨性别转换做法,但近年来,科学界和非专业理论家纷纷表示或直接提倡恢复这种敌视跨性别的做法。变性实践的支持者们制造了道德恐慌,将年轻人描绘成社会传染病的困惑对象,他们错误地认为自己变性是解决创伤或内化恐同和厌女症的简单方法(Ashley 2019, 2020)。尽管毫无根据,但这些说法得到了保守派立法者的广泛接受和推广(McGuire 2021)。
• 基于效用的代理。在大多数环境中,仅靠目标不足以产生高质量的行为。目标只是粗略地区分了“快乐”和“不快乐”的状态。更通用的绩效衡量标准应该允许根据不同的世界状态对代理的快乐程度进行比较。代理的效用函数本质上是绩效衡量标准的内化。如果内部效用函数和外部绩效衡量标准一致,那么根据外部绩效衡量标准,选择行动以最大化其效用的代理将是理性的。在两种情况下,目标不足,但基于效用的代理仍然可以做出理性的决策。首先,当存在相互冲突的目标时,只有部分目标可以实现,效用函数会指定适当的权衡。其次,当代理可以瞄准多个目标,但没有一个可以肯定地实现时,效用提供了一种方法,可以将成功的可能性与目标的重要性进行权衡。
膀胱癌是美国第六大常见癌症,其复发率高达 70%。因此,开发更有效的抗膀胱癌方法是当务之急。因此,这项工作为利用膀胱独特特性的变革性抗癌策略提供了基础。与粘蛋白屏蔽的正常膀胱细胞不同,癌细胞暴露于膀胱腔并过度表达 EGFR。因此,我们使用了一种 EGF 结合的炭疽毒素,该毒素在靶向 EGFR 后被内化并引发暴露的膀胱癌细胞凋亡。这种独特的药物比其他基于 EGF 的技术和其他毒素衍生物更具优势。与已知药物相比,这种 EGF-毒素结合物即使在存在 Her2 的情况下也能通过受体微聚集促进自身摄取,并以 LC 50 < 1 nM 诱导细胞死亡。此外,我们的数据显示,短至 ≈ 3 分钟的暴露足以使人类 (T24)、小鼠 (MB49) 和犬 (原代) 膀胱
洞穴小窝是直径为 70-100 纳米的质膜内陷,在脂肪细胞、内皮细胞、肌细胞和成纤维细胞中大量存在。它们的球状膜域具有特征,由特定的脂质结合蛋白形成,包括 Caveolins、Cavins、Pacsin2 和 EHD2。同样,胆固醇和其他脂质的富集使洞穴小窝成为一种独特的膜环境,支持参与细胞类型特异性信号通路的蛋白质。它们脱离质膜并穿过细胞溶胶的能力已被证明对脂质运输和代谢很重要。在这里,我们回顾了洞穴小窝运输和动力学的最新概念。其次,我们讨论了 ATP 和 GTP 调节蛋白(包括动力蛋白和 EHD2)如何控制洞穴小窝行为。在整个过程中,我们总结了洞穴小窝内化和运输的潜在生理和细胞生物学作用,并强调了该领域的未决问题和未来的研究方向。
摘要:乳腺癌脑转移是临床上面临的一大难题,预后不佳。了解脑转移早期的潜在机制可以为开发有效的诊断和治疗方法提供机会,以应对这一重大的临床挑战。我们之前曾报道,乳腺癌衍生的细胞外囊泡 (EV) 通过转胞吞作用突破血脑屏障 (BBB),并可促进脑转移。在这里,我们阐明了 EV 跨 BBB 运输的功能性后果。我们证明促进脑转移的 EV 可以被星形胶质细胞内化,并调节这些细胞的行为以促进体内细胞外基质重塑。我们已经在这些 EV 中发现了可导致 EV 与星形胶质细胞相互作用的蛋白质和 miRNA 特征,因此,它们有可能成为开发乳腺癌脑转移的诊断和治疗方法的靶点,用于早期检测和治疗干预。
十年前,马特·阿姆斯特朗指出,反恐战争为美国公共外交(PD)高度关注安全奠定了基础。其他国家的公共外交重点是形象推广、关系建立或文化关系。随着大多数外交部逐渐采用数字媒体实践,管理社交和数字媒体的逻辑也越来越多地内化到外交实践中。当前的公共外交研究缺乏一种驱动和激励公共外交的“逻辑”理论。本文探讨了“公共外交逻辑”作为理论框架的应用,以解释外交政策优先事项(例如证券化、贸易促进和战略伙伴关系)如何影响公共外交实践。本文特别关注最新一波社交和数字媒体采用实践,建立了“公共外交逻辑”理论,为公共外交理论的发展提供了新途径。
许多享有声望和大规模数据库都可以使用。We can mention a few of them: ENIGMA (Enhanc- ing Neuro Imaging Genetics Through Meta-analysis) (Thompson et al., 2014) , ABCD (The Adolescent Brain Cognitive Development) (Research & Staff, 2018) , MAS (Memory and Ageing Study) (Sachdev et al., 2010) , OA- SIS (Open Access Series of Imaging Studies) (Marcus, Fotenos, Csernansky,Morris,&Buckner,2010年),燕麦(澳大利亚老年双胞胎研究)(Sachdev等,2009年),SCS(悉尼百岁老人研究)(Theobald等,2017),ADNI,ADNI,ADNI(阿尔茨海默氏病神经疾病的内化Ini-Ini-Ini-Ini-tiative)(Mueller等)大脑开发(数据集,n.d。)和脑跨度(“发展中人类的河流”,n.d。)。尽管有这些资源的价值,但两个问题促使需要特定的伊朗数据库。
植物学的历史,重点是印度科学家的贡献;藻类的一般特征,包括发生,thallus组织,藻类细胞超结构,颜料,鞭毛,眼柱食品储备和营养,无性和有性繁殖。藻类中不同类型的生命周期,其中有适当的例子:单倍型,单跨,外交,外交和二链球头生命周期。藻类在农业,工业,环境和食品中的应用。•真菌学领域的真菌历史发展,包括著名的真菌学家的重大贡献。真菌的一般特征,包括栖息地,分布,营养需求,真菌细胞超结构,thallus组织和聚集,真菌壁的结构和合成,无性繁殖,性生殖,异性疾病,异性恋,异性恋和副教育机制。真菌的经济重要性,其中包括农业,环境,工业,医学,食品,生物端内化和霉菌毒素的实例。