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有条件细胞穿透肽作为选择性纳米颗粒摄取信号
摘要：一种主要的瓶颈降低了各种药物的治疗功效，是只有一小部分给药剂量到达作用部位。增加目标组织中药物量的一种有希望的方法是通过用细胞表面受体配体修饰的纳米颗粒（NP）递送，以选择性地鉴定靶细胞。但是，由于受体结合可以无意间触发细胞内信号传导级联，因此我们的目标是开发一种独立于受体的NP摄取方式。细胞穿透肽（CPP）是一种有吸引力的工具，因为它们允许有效的细胞膜交叉。到目前为止，由于其促进能力是非特异性的，因此它们的适用性受到严重限制。因此，我们旨在将有条件的CPP介导的NP内在化仅在目标细胞中。我们合成了不同的CPP候选物，并研究了它们对核心 - 壳 - 壳纳米颗粒系统中的影响，ζ电位和吸收特征，该系统由聚（乳酸糖 - 糖果）（PLGA）（PLGA）（PLGA）和聚（乳酸）和甲基乙二醇（乙烯乙二醇）（PLA）（PLA 10 K PEG）（PLA 10K）组成的壳纳米颗粒系统（PLA）（PLA）（PLA 10K）钉部分。我们将TAT47-57（TAT）确定为最有前途的候选人，随后将TAT修饰的PLA 10K 10K PEG 2K 2K聚合物与更长的PLA 10K PEG 5K 5K聚合物链结合在一起，用有效的血管紧张素转换酶2（ACE2）Infimitor-2（ACE2）Infimitor Mln-47660进行了修饰。MLN-4760启用选择性目标细胞识别时，额外的PEG长度在第一个非特异性细胞接触期间隐藏了CPP。仅在MLN-4760与ACE2的先前选择性结合后，已建立的空间接近度暴露了CPP，从而触发了细胞的摄取。与未修饰的颗粒相比，我们发现ACE2阳性细胞的摄取量有18倍。总而言之，我们的工作为有条件的纳米颗粒摄取为有条件的，高度选择性受体依赖性的纳米颗粒摄取铺平了道路，这在避免副作用方面是有益的。关键字：纳米颗粒靶向，聚合物纳米颗粒，多精氨酸，TAT，纳米粒子表面电荷，聚阳离子，电荷介导的摄取，顺序摄取
针对调整受体FN14的人类融合构建体的治疗疗效和安全性，并包含改良的颗粒b
抽象背景抗体 - 药物结合物是多种疾病的特殊且有用的治疗工具，特别是用于癌症治疗。我们先前表明，丝氨酸蛋白酶颗粒B（GRB），效应分子或T和B细胞与结合结构域的融合允许将细胞毒性有效载荷控制到靶细胞中。这些构建体的产生诱导了高分子聚集体的形成，并可能影响蛋白质的疗效和安全性。方法我们的实验室设计了一种新的FN14靶向融合构建体指定的GRB（C210A）-FC-IT4，其中包含改进的GRB有效载荷，以改善蛋白质生产和保留的生物学活性。我们评估了构建体的酶活性，以及体外的细胞毒性和内在化对靶细胞。我们还评估了体内药代动力学，功效和毒理学参数。结果GRB（C210A）-FC-IT4蛋白在针对FN14阳性人类癌细胞系进行测试时，在纳摩尔范围内表现出高亲和力和选择性细胞毒性。迅速内化到靶细胞，激活caspase级联反应并引起线粒体膜去极化。在小鼠中的药代动力学研究表明，GRB（C210A）-FC-IT4显示出具有快速初始清除率（T1/2α= 0.36小时）的血浆中的双指数清除率（T1/2α= 0.36小时），然后延长了末期末期 - 末期半寿命（T 1/2β= 35小时）。与单独使用媒介物治疗的对照组相比，对确定的皮下A549肺肿瘤建立的小鼠的治疗表现出令人印象深刻的长期肿瘤。带有MDA-MB-231的小鼠用媒介物或GRB（C210A）-FC-IT4构建体（QODX5）处理的MDA-MB-231原位肿瘤异种移植物显示出肿瘤的消退和长期（> 80天）抑制肿瘤生长。小鼠的GRB（C210A）-FC-IT4（100 mg/kg总剂量）的耐受性良好，导致肺癌患者衍生的异种移植模型的肿瘤负担显着减轻。毒性研究表明，治疗小鼠中天冬氨酸转移酶，丙氨酸转移酶或乳酸脱氢酶没有统计学上的显着变化。对经过治疗的小鼠的组织的组织病理学分析尚未证明任何与药物有关的变化。
简介-Student33
<神圣的心脏发育始于当基本发芽的叶片，中胚层和内胚层形成时，在多种细胞类型的形态发生过程中，形成了中胚层和内胚层。一个复杂而协调的细胞间信号网络可引起大规模的织物迁移和内在化过程，以获得脊椎动物胚胎的基础方案。<将源自中胚层细胞的前体衍生而成的前体在开发的第十三至第十五天之间，将双侧胚胎的前端解释并合并为两个种群。一组调节发育和跟踪因素的基因指导并保留这些细胞元素作为心脏前体。心脏转录因子以合作和分层模式运行，以诱导合适的结构蛋白作为心肌细胞和离子通道的特定收缩系统的组成部分。许多心脏转录因子不仅是出于心脏前体朝特定形式的意图进行干预，而且在心脏形态发生的后续方面，例如建立各个房间的身份，室内天气对准和传导系统的发展。因此，心脏转录因子的足够空间和雷暴功能决定了健康和功能性心脏的发展。对正确的基因调节的需求是用与心脏转录因子突变相关或引起的许多先天性心脏缺陷来体现的。根据转录因子的不同亚组的表达，在胚胎发育的早期阶段，心脏的前体细胞的库被分为两个不同的祖细胞。第一个称为主要心脏场，将形成心脏管（线性），原始心脏草图，这将产生左心室和大多数心房织物。第二个心脏场，在发育的各个阶段，都符合右心室的形成和污水的特征。发育心脏从神经心脏峰和间皮获得进一步的贡献。神经心脏顶由外胚层细胞组成，这些细胞通过中间线的Actoderma神经驯化而从神经斑块的侧缘到达心脏场。神经心脏波峰迁移到形成心脏的区域，在该区域有助于动脉和肺部血管流出的障碍。间皮是产生心外膜的胚胎细胞来源，表达是一种扮演心脏内部表面并在一系列过程中起作用的上皮，例如冠状动脉系统的发展和纤维无菌的形成。
属于其特异性抑制剂复合物中铁蛋白的结构...
摘要人类铁稳态的一种中心调节机制涉及铁蛋白（FPN），唯一的细胞铁出口剂和肽激素肝激素，它抑制了Fe 2+ trans- trans-并诱导FPN的内在化和降解。FPN/肝素轴的失调导致病理条件的不同，因此，抑制FPN介导的铁运输的药理学化合物具有很高的临床意义。 在这里，我们描述了与合成纳米型和Vamifeport（VIT-2763）的复合物中人类FPN的低温微拷贝结构，这是第一个临床阶段的口服FPN抑制剂。 vamifeport与肝素竞争FPN结合，目前正处于β-丘脑和镰状细胞病的临床发展中。 结构显示了FPN的两个不同构象，代表了转运蛋白的向外和遮挡状态。 vamifeport位点位于蛋白质的中心，在该蛋白质中，与肝素相互作用的重叠基于两个分子之间的竞争关系。 在Vamifeport的结合袋中引入点突变会降低其与FPN的亲和力，强调结构数据的相关性。 一起，我们的研究揭示了FPN的构象重排，这与运输具有潜在相关性，并且它提供了对这种独特的铁外乘转运蛋白的药理靶向的初步见解。导致病理条件的不同，因此，抑制FPN介导的铁运输的药理学化合物具有很高的临床意义。在这里，我们描述了与合成纳米型和Vamifeport（VIT-2763）的复合物中人类FPN的低温微拷贝结构，这是第一个临床阶段的口服FPN抑制剂。vamifeport与肝素竞争FPN结合，目前正处于β-丘脑和镰状细胞病的临床发展中。结构显示了FPN的两个不同构象，代表了转运蛋白的向外和遮挡状态。vamifeport位点位于蛋白质的中心，在该蛋白质中，与肝素相互作用的重叠基于两个分子之间的竞争关系。在Vamifeport的结合袋中引入点突变会降低其与FPN的亲和力，强调结构数据的相关性。一起，我们的研究揭示了FPN的构象重排，这与运输具有潜在相关性，并且它提供了对这种独特的铁外乘转运蛋白的药理靶向的初步见解。
2025; 15（6）：2470-2486。 doi：10.7150/thno.100687研究论文poly（i：c）诱导的炎症需要激活Toll样受体3/Ca 2+
pannexin1（panx1）是一种糖蛋白，在整个脊椎动物组织中无处不在。在细胞膜中，它形成非选择性半通道（Panx1 HC），允许释放ATP。这种细胞外ATP触发与病原体（包括病毒）免疫反应有关的嘌呤能信号。虽然已知Panx1 HC的活性被某些病毒升高，但潜在的分子机制仍然难以捉摸。方法：在这项研究中，我们使用了poly（i：c），这是一种构成病毒感染标志的双链RNA类似物。腹膜巨噬细胞是从野生型和panx1敲除小鼠那里获得的。通过RT-QPCR定量促炎细胞因子的mRNA水平。我们还通过染料摄取测定评估了半通道活性，而使用Fura-2和GCAMP6研究了Ca 2+信号。PANX1-P2X 7 R相互作用通过接近连接测定研究。结果：PANX1表达和活性对于RAW264.7细胞和腹膜巨噬细胞中Poly（I：C）诱导的促炎反应至关重要。在用MPANX1（HELA-MPANX1）和RAW264.7细胞转染的HeLa细胞中，Poly（I：C）以浓度依赖性方式增加了PANX1 HC活性，这受到10 Panx1的抑制，这是一种选择性地阻止PANX1 HC的肽。此外，poly（i：c）诱导的PANX1 HC活性的上升与细胞内Ca 2+信号的迅速增加相关，这取决于TLR3和P2X 7 R活性。有趣的是，持续暴露于poly（i：c）促进了panx1-p2x 7 r复合物的相互作用和内在化，取决于CAMKII，PANX1 HC和P2X 7 R活性。通过使用BAPTA-AM，使用KN-62的CAMKII阻塞或使用DB-CAMP激活PLY（I：C）诱导的PANX1 HC活性的增加完全阻止了Ca 2+螯合。这些发现与来自Panx1突变体的数据一致，这些数据避免或模仿激酶靶位点的磷酸化。支持这一发现，我们证明了CAMKII活性对于巨噬细胞中聚（I：C）触发的炎症反应至关重要。结论：TLR3/CA 2+/CAMKII/PANX1 HC途径对于策划对病毒模式的细胞反应至关重要，并提出了预防感染和减轻与基于RNA的基于RNA的病毒感染的有害作用的潜在新型目标。
将局部作用剂传递到细胞内靶标
绝大多数药物都可以渗透到组织和细胞中，无论其实际治疗需求如何。这会导致副作用，这限制了药物的使用并需要减少治疗剂量。此外，由于细胞的渗透不良，因此无法使用许多潜在的药物，因为它们的电荷或大尺寸限制了它们通过生物膜的穿透。由于这些原因，细胞亚药物的递送成为医疗和药物领域的迅速增长的研究领域。许多生物学活性剂可以转运到特定的细胞室中，以发挥其活性或获得更高的活性。There are drugs, like photosensitizers ( Rosenkranz et al., 2000 ), radionuclides emitting short-range particles ( Sobolev, 2018 ; Rosenkranz et al., 2020 ), anticancer, antimicrobial, and antiviral drugs ( Torchilin, 2014 ), that can exert their maximum effect within a certain compartment.尽管在亚细胞递送方法的发展中取得了长足的进步，但在候补名单上，许多类型的生物活性分子（可能在临床环境中可以利用）。通过制造大分子（如抗体（Slastnikova et al。，2018），适体（Marshall和Wagstaff）或自然调节蛋白等方法的方法吸引了特殊的兴趣。在Kumar及其同事的评论文章中详细讨论了此问题（Kumar等人）。上述所有代理都可以称为本地作用，因为它们的作用或相互作用仅限于特定的亚细胞隔室。他们可能还需要特殊的运送车辆，并且可以用于细胞特异性影响。该研究主题的主要目标是突出显示当前递送车辆将当地作用的药物进入特定细胞的目标隔室。在“药理学前沿”（2018-2019）发表的研究主题“针对抗癌代理的靶向亚细胞递送”（2018-2019）中讨论了该领域的一些成就。本研究主题中介绍了最新的想法和新思想的评论，以展示开发策略以有效地将药物运送到特定的亚细胞部位的策略。细胞内膜传输途径，促进活性分子进入亚细胞位置，对于亚细胞靶向设计至关重要。细胞内靶向分娩的另一项任务是治疗多种疾病，尤其是癌症，是高度特异性分子靶向的设计。DNA适体分子是该领域中快速生长的工具，可用于特定细胞表面靶向，随后的内在化和与细胞内靶标分子（Marshall和Wagstaff）的相互作用。目前，适体在可以广泛地
视频游戏对年轻人的心理社会影响
学生，新德里母亲国际学校摘要本研究文章对视频游戏对年轻人心理社会发展的积极和负面影响进行了详尽的分析。尽管对强调诸如犯罪和暴力之类的不良主题的游戏的不断增长感到担忧，但考虑游戏的优势和缺点很重要。根据最近的研究，玩风格和朋友的陪伴可能会对年轻人的健康产生更大的影响，而不是他们玩的游戏。研究评论重点介绍视频游戏的有益心理社会影响，包括关系，参与，心理健康，自我接受，乐观，韧性和一般功能。特别是亲社会游戏有能力鼓励短期和长期亲社会行为。另一方面，也强调了有害的影响，例如，游戏过多可能导致生活的其他重要方面，判断力不佳，症状沮丧和社会隔离。总的来说，这项研究强调了视频游戏的好处和缺点以及游戏内容，社交联系和个人特征的重要性是多么重要。为了充分理解视频游戏对年轻人的心理社会影响，需要一种平衡的方法来考虑与游戏相关的体验和结果的多样性。关键字：Z Gen，在线游戏，E运动，社交发展介绍，如今，各个年龄段的人们，尤其是年轻人和青少年，在室内玩电脑游戏的时间比外面的时间更多。尽管某些视频游戏是教育性的，但游戏的市场仍在不断上升，该游戏强调了负面主题，例如暴力，犯罪和对法律和权威官员的蔑视。因此，人们担心各种数字游戏类型如何影响儿童的心理社会发展。即使是那些可能不定期玩电子游戏的人也与视频游戏界及其社区有一定的关系和关联。直到25岁时才认为人类普通大脑才完全成熟。电子游戏中的某些主题更有可能影响年幼的孩子。的确，视频游戏已被广泛研究为侵略性行为的潜在原因，情感上的困难，例如悲伤和焦虑，多动症和注意力不集中。在另一边，合作游戏也与一些优势相关联。长期游戏与增加的成瘾行为和心理健康不良有关。因此，父母对玩视频游戏的时间以及玩游戏类型的时间的监控对于预防儿童的上瘾行为和内在化障碍至关重要。由于他们的游戏活动，许多游戏玩家经历了抑郁症。您玩的越多，您就越有可能忽略人生的其他元素。例如，他们忽略了运动和饮食等健康的做法，
Tallac Therapeutics在TAC上介绍了新的临床前数据...
-- TAC-001, Tallac's lead immunostimulatory ADC program, potentiates cancer vaccine efficacy and rejuvenates immune responses in preclinical studies -- BURLINGAME, California, April 10, 2024 (BUSINESS WIRE) --Tallac Therapeutics, Inc., a privately held clinical stage biopharmaceutical company pioneering the discovery and development of novel antibody-oligonucleotide共轭物，今天宣布呈现临床前数据，证明TAC-001增强了癌症疫苗功效并使疫苗反应恢复活力。TAC-001是一种研究的，系统地传递的，Toll样受体激动剂抗体偶联物（TRAAC）分子，旨在选择性地激活B细胞以驱动抗肿瘤的免疫反应。数据将今天作为疫苗，抗原和抗原介绍的一部分在美国癌症研究协会（AACR）2024年度会议上举行，于2024年4月5日至10日在圣地亚哥举行。The findings presented in the poster “A B cell targeted TLR9 Agonist Antibody Conjugate Potentiates Cancer Vaccine Efficacy and Rejuvenates Vaccine Responses in the Elderly” demonstrate that in combination with cancer vaccines, TAC-001 promotes robust and durable vaccine specific IgG titers, skews humoral response to Th1 phenotype, and rejuvenates vaccine回答。TAC-001增强了疫苗特异性T细胞的活化和细胞毒性活性。结果，与TAC-001的组合相结合，抗肿瘤疫苗的功效大大提高。这种临床前概念证明扩大了TAC-001在肿瘤学和其他疾病适应症中的预期治疗应用。“与癌症疫苗结合使用的TAC-001的新兴数据增强了我们对引发体液和细胞抗肿瘤免疫力的TAC-001机制的理解，并为将TAC-001与临床中的癌症疫苗结合起来提供了令人信服的理由。AACR海报演示详细信息：•标题：“ B细胞靶向TLR9激动剂抗体共轭物增强癌症疫苗功效，并使老年人的疫苗反应恢复活力。” •会议类型：海报会议•会议类别：免疫学•会议标题：疫苗，抗原和抗原介绍2•摘要编号：6746•4月10日，4月10日，上午9:00 AM-12:30关于TAC-001（CD22 TRAAC）TAC-001 TAC-001是TAC-agotor抗体抗体（TRAC-agonist抗体conivate）（TRAAC-001） （T-CPG）与CD22的抗体结合，A受体仅限于B细胞，包括肿瘤浸润B细胞。TAC-001设计为通过与CD22结合而系统地将T-CPG传递给B细胞，从而导致TAC-001，TLR9信号传导，B细胞激活和一系列免疫反应的内在化。临床前研究表明，先天和适应性免疫反应
HER2靶向腹膜内的功效
尽管前列腺特异性膜抗原（PSMA）最近取得了成功，但在前列腺癌（PCA）中使用了固醇使用的靶向化合物（PCA），但仍需要检测和治疗PSMA-阴性病变的替代选择。我们最近开发了一种新型的胃蛋白释放肽受体（GRPR）配体，具有改善的代谢稳定性，这可能会提高诊断和治疗性效率，并且可能对PSMA阴性PCA患者有价值。我们的目的是检查其对疗法使用的适用性。我们使用[64 cu] ga-amtg（[64 cu] cu - /[68 ga] ga- a-me- l-trp 8 -rm2）对[64 cu] cu-/[64 ga] ga-amtg（[64 ga] 7 -trp 8 -Ala 9 -VAL 10 -GLY 11 -HIS 12 -STA 13 -LEU 14 -NH 2）作为参考化合物，并在PCA患者的概念验证研究中研究了[68 Ga -amtg]。方法：肽用64 Cu（80 C，1.0m NAOAC，pH 5.50）和68 GA（90 C，0.25m NAOAC，NAOAC，pH 4.50）标记。grpr afinity（最大最大抑制浓度，室温，2H）和GRPR介导的内在化（37 C，60分钟）。在PC-3肿瘤 - 轴承小鼠中注射后1H进行生物分布研究。对于第一个人类应用，静脉注射173个MBQ [68 Ga-a-Amtg，并在注射后75分钟处获得全身PET/CT扫描。结果：64 Cu-和68 Ga-labeling几乎是定量进行的（。98％）。 总体生物分布纤维和肿瘤与背景比的比例是比较的，但大多数器官的68个标记类似物的类似物略有增强。98％）。总体生物分布纤维和肿瘤与背景比的比例是比较的，但大多数器官的68个标记类似物的类似物略有增强。所有com磅都表现出类似的GRPR AFINIDE（一半 - 最大抑制浓度，1.5 - 4.0nm）和高受体结合的馏分（79％ - 84％的细胞相关活性）。In vivo, high activity levels (per- centage injected dose per gram) were found in the PC-3 tumor (14.1 – 15.1 %ID/g) and the pancreas (12.6 – 30.7 %ID/g), whereas further off-target accumulation was low at 1h after injection, except for ele- vated liver uptake observed for both 64 Cu-labeled compounds.[68 GA-GA-AMTG在临床前研究中确认了有利的药代动力学 - 在临床前研究中可以明显看出，在多种病变中显示出耐castration-PCA的患者，耐castration-PCA的摄入量很大。结论：AMTG有资格使用Theranotic使用，标记为64 Cu和68 GA，为
调整体内
疗法放射性示例的发展依赖于它们与特定疾病的特定分子标志物的结合以及此后响应的放射性药物对的使用。本研究报告了多氨基大环部分（MAS）作为接头或chelators的使用，用于针对神经素受体1（NTSR-1）的示踪剂。目的是实现肿瘤的升高，背景相互作用最小以及在NTSR-1 - 阳性肿瘤中的延长肿瘤保留率。方法：我们合成了一系列带有MA接头和金属螯合剂的神经素拮抗剂。假设MA单元与细胞膜建立了强烈的相互作用，并且第二螯合剂的添加可能会增强水溶性，从而减少肝脏摄取。[64 cu] cu- dota-sr-3MA的小动物pET/ct成像，[64 cu] cu-nt-cb-nota，[68 ga ga ga ga-nt-cb-nota，[64 cu-nt-cb-bb-dota和[64 cu-nt-cb-dota ,，肿瘤模型。[55 CO] CO-NT-CB-NOTA还在HT29（高NTSR-1表达）和CACO2（低NTSR-1表达）中测试了结直肠腺癌肿瘤模型。[55 CO] CO-NT-CB-NOTA的饱和结合测定和内部化测定用于测试HT29细胞中的示踪剂特异性和内在化。结果：使用[64 Cu] Cu-NT-CB-Nota，[68 Ga] Ga-NT-CB-Nota和[55 CO] Co-Nt-CB-Nota进行体内宠物成像，在NTSSR中肿瘤较高的肿瘤吸收，高肿瘤对比造影剂，高肿瘤对比，并持续肿瘤（48 h）在Ntssr tumors intssr tumors in tum tumors intsrection-1-1-1-1-1。[64 Cu] Cu-NT-CB-NOTA的肿瘤吸收在注射后48H时为76.9％，与在H1299肿瘤模型中注射后1小时相比摄取，[55 CO] CO-NT-CB-NOTA在24 h时保持在60.2％的摄入率为24 h，在HETEC-1 h tumor in ht tumor in htec-t tumor中，在24 h时保持在24小时。[64 Cu] Cu-NT-Sarcage还显示出高肿瘤的吸收，注射结论后具有低背景和高肿瘤保留48H：NTSR-1的肿瘤吸收和药代动力学适当 - 靶向放射性药物剂在与不同的硝化氮基因含有不同的硝化含量时，可大大改善。该研究结果表明，NT-CB-NOTA用64 Cu/ 67 Cu，55 CO/ 58M CO或68 GA（在未来的研究中确定177 Lu的效果）和NT-SARCAGE标记为64 Cu/ 67 Cu/ 55 Co/ 55 Co/ 55 CO/ 55 CO/ 55 CO/ 55 CO/ 55 CO/ THERICT，