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造血干细胞移植成人RSV的主宿内多样性，病毒清除率正常和延迟 微环境氨可以增强结直肠癌的T细胞衰竭 引用：Amaria R，Knisely A，Vining D等。自体肿瘤浸润淋巴细胞在复发或难治性卵巢中的功效 研究参与者对阿尔茨海默氏病精确诊断的观点 乙酰胆碱受体的基于乙酰胆碱受体的化学遗传学，用于在小鼠中评估的神经元抑制和癫痫发作对照
免疫功能低下的个体中的呼吸道合胞病毒（RSV）感染通常会导致长期疾病，发展为严重的下呼吸道感染甚至死亡。造血干细胞移植（HCT）成年人的宿主免疫环境如何影响急性感染期间的病毒遗传变异。在本研究中，我们从从正常（<14天）且延迟（≥14天）的RSV清除率的HCT成年人纵向收集的样品中对RSV/A或RSV/B进行了整个基因组测序。我们确定了RSV的宿主间和宿主内遗传变异以及突变对推定糖基化位点的影响。RSV的宿主变化以附着（G）和融合（F）糖蛋白基因为中心，然后是聚合酶（L）和矩阵（M）基因。有趣的是，RSV/A和RSV/B的正常清除组和延迟清除组之间的总体遗传变异是恒定的。主宿内变异主要发生在G基因中，然后是非结构蛋白（NS1）和L基因。但是，仅在G基因中出现或仅在延迟的病毒清除率组中出现终止密码子和移码突变的增益或丢失。G基因中O连锁糖基化位点的潜在增益或丧失发生在RSV/A和RSV/B分离株中。 对于RSV F基因，在抗原表位中的三个RSV/B分离株中，N连接的糖基化位点的丧失发生。 口服和雾化的利巴韦林都不会在L基因中引起任何突变。G基因中O连锁糖基化位点的潜在增益或丧失发生在RSV/A和RSV/B分离株中。对于RSV F基因，在抗原表位中的三个RSV/B分离株中，N连接的糖基化位点的丧失发生。口服和雾化的利巴韦林都不会在L基因中引起任何突变。总而言之，长时间的病毒脱落和免疫缺陷导致RSV变异，尤其是在G基因的结构突变中，可能与免疫逃避有关。因此，对免疫功能低下患者的RSV分离株进行测序和监测至关重要，因为它们可以产生逃生突变体，从而影响即将发生的疫苗和治疗的有效性。
工程弓形虫Gondii分泌系统用于细胞内多种大型治疗蛋白向神经元的细胞内递送
在诸如血脑屏障之类的生物屏障中传递大分子，限制了它们在体内的应用。先前的工作表明，弓形虫弓形虫是一种自然从人肠道传播到中枢神经系统（CNS）的寄生虫，可以将蛋白质传递给宿主细胞。在这里，我们设计了T. gondii的内源性分泌系统，晶状体和致密颗粒，通过转化为毒素和gra16，将多个大型（> 100 kDa）治疗蛋白传递到神经元中。我们证明了使用成像，下拉测定，SCRNA-SEQ和荧光记者的培养细胞，脑器官和体内的递送以及探针蛋白活性。我们证明了小鼠腹膜内给药后的强大分娩，并表征了整个大脑的3D分布。作为概念证明，我们证明了GRA16介导的MECP2蛋白的大脑递送，MECP2蛋白是RETT综合征的假定治疗靶标。通过表征系统的潜在和当前局限性，我们旨在指导更广泛应用所需的未来改进。
造血干细胞移植成人RSV的主宿内多样性，病毒清除率正常和延迟
晚结直肠癌患者（CRC）缺乏有效的疗法。CRC肿瘤微环境由于代谢改变和与微生物群的接近度改变了代谢废物。代谢物废物在肿瘤发育，进展和耐药性中的作用尚不清楚。我们生成了CRC的自自转移小鼠模型，并使用了无偏的多OMIC分析来揭示肿瘤氨的稳健积累。高氨水水平诱导T细胞代谢重编程，增加衰竭并减少增殖。CRC患者的血清氨含量增加，与氨相关的基因信号与T细胞反应改变，患者不良结局以及对免疫检查点封锁的反应不足有关。我们证明，增强氨清除率会重新激活T细胞，减少肿瘤生长并延长生存率。此外，降低肿瘤相关的氨们会增强抗PD-L1疗效。这些发现表明，增强氨排毒可以重新激活T细胞，突出了一种增强免疫疗法功效的新方法。
快速简便地合成掺入脒的可降解脂质，用于体内多功能 mRNA 递送
脂质纳米粒子 (LNP) 广泛用于 mRNA 递送，阳离子脂质极大地影响生物分布、细胞摄取、内体逃逸和转染效率。然而，阳离子脂质的费力合成限制了有效候选物的发现并减慢了规模化生产。在这里，我们开发了一种基于合理设计的胺-硫醇-丙烯酸酯结合的一锅串联多组分反应，该反应能够快速（1 小时）且轻松地在室温下合成酰胺结合可降解 (AID) 脂质。对 100 种化学性质不同的 AID 脂质组合库进行结构-活性关系分析，鉴定出一种通常可提供有效脂质的尾状胺环烷基苯胺。实验和理论研究表明，嵌入的大苯环可以使脂质呈现更圆锥形，从而增强内体逃逸和 mRNA 递送。领先的 AID-脂质不仅可以介导 mRNA 疫苗的局部递送和 mRNA 治疗剂的全身递送，还可以改变肝嗜性 LNP 的趋向性，从而选择性地将基因编辑器递送到肺部，将 mRNA 疫苗递送到脾脏。
国内多功能机器人-IJRPR
持续的技术创新：机器人技术，AI和传感器技术的未来进步将进一步增强清洁机器人的能力和有效性。自定义和专业化：清洁机器人可能会变得更加专业化和可定制，以满足不同行业和环境的特定清洁需求。与智能建筑系统集成：清洁机器人将集成到更广泛的智能建筑生态系统中，从而与其他物联网设备和系统无缝协调，以优化设施管理。经济和环境影响：清洁机器人的广泛采用将在节省成本和生产力提高方面具有经济影响。它也将通过减少资源消耗和产生废物来为环境可持续性做出贡献。
在整个欧洲阿拉伯Alpina范围内多年生开花的物候
开花候物候学对于许多植物对当地环境的适应很重要，但其适应性价值尚未在多年生植物中进行广泛研究。，我们使用阿拉伯alpina作为模型系统来确定开花候对具有广泛地理范围的多年生植物的适合度的重要性。各个植物代表局部遗传多样性（加入）在整个欧洲，包括西班牙，阿尔卑斯山和斯堪的纳维亚半岛。这些加入的开花行为记录在受控条件下，在本地部位的常规实验和天然种群的原位。来自阿尔卑斯山和斯堪的纳维亚半岛的加入因它们是否需要暴露于寒冷（春化）才能诱发开花，以及在开花的时间和持续时间内。相比之下，所有西班牙的加入都必须终止，并且开花的时间很短。使用本地地点的实验花园，我们表明，对春化的强制要求增加了西班牙的生存。基于我们对整个欧洲遗传多样性和开花行为的分析，我们建议在模型中，多年生的多年生A. alpina（一种对春季的义务要求），这与短期开花的持续时间相关，受到西班牙在西班牙的选择，在植物中经历了漫长的生长季节。
社论：生命周期内多模态人脑成像和分析的最新进展：从映射到状态预测
在临床前动物模型中，研究人员可以在同一薄层组织中探测神经元内的活动[例如立即早期基因蛋白产物（Mcreynolds 等人，2018 年；Aparicio 等人，2022 年）]，检查神经元的投射和/或突触支配[例如管道或病毒追踪（Card and Enquist，1999 年；Saleeba 等人，2019 年）]，并确定神经化学表型[例如免疫组织化学（Magaki 等人，2019 年）]。通过临床前方法可以实现很高的机制特异性。在了解人脑方面，神经影像学为研究人员提供了非侵入性地探测大脑结构、功能和连接的机会，但它也并非没有局限性。例如，功能性磁共振成像 (fMRI) 中的血氧水平依赖性 (BOLD) 信号是基于氧合血红蛋白取代脱氧血红蛋白的神经激活的代理，而其本身并不是神经活动 (Huettel 等人，2009 年)。此外，扩散加权成像 (DWI) 和衍生的纤维束成像根据受神经成分限制的水分子扩散来推断白质结构，并不代表特定的神经元靶点或突触支配。因此，已知的临床前模型中的神经解剖学和功能文献极大地增强了对神经影像学发现的解释，努力在这些方法之间找到趋同非常重要 (例如，Folloni 等人，2019 年；Haber 等人，2021 年)。类似地，临床前模型或死后人脑的解剖技术（例如钝性和/或纤维解剖）与神经影像学（例如纤维束成像）之间的共识也很重要（Wu 等人，2016 年；Oler 等人，2017 年；Pascalau 等人，2018 年）。尽管神经影像学存在局限性，但仍有很大潜力利用不同的神经影像学模式的优势并整合这些模式，以更广泛地了解神经动力学，并对无数发育、情感、认知和临床问题有更深入的机制理解。不同的神经影像学模式可能揭示与早期经验不同维度的关系，从而为神经发育提供见解。例如，扩散光谱成像揭示了童年威胁（即虐待和创伤事件）与剥夺（即社会经济）对终纹白质的对立关系（Banihashemi 等人，2021b）。此外，静息态功能连接揭示了创伤事件与中枢内脏网络连接之间的关系（Banihashemi 等人，2022），而应激源诱发的活动揭示了
使用纵向通风的隧道内多辆车辆间火灾蔓延
通过对1：15比例隧道火灾试验数据的分析，研究了采用纵向通风方式的隧道中多车辆间的火灾蔓延特性。在此基础上，提出了一种简单的多火源隧道气体温度理论模型，并用于试验数据的分析。结果表明，对于位于火灾下游相同距离的物体（木桩），火灾沿隧道蔓延的速度越来越快。通过模型和全尺寸隧道火灾试验对多火源简化温度模型进行了验证。进一步利用该模型预测了火灾蔓延至第二和第三个物体的临界条件。与试验数据的对比表明，平均过热温度465 K（或等效入射热流密度18.7 kW/m 2 ）可作为火灾蔓延的判据，并通过其他模型试验和全尺寸试验进一步验证了这一点。结果表明，临界火灾蔓延距离随热释放速率的增加而单调增加，随隧道周长的增加而减小。对于热释放速率相等的多火源，随着前两个火源间距的增加，第二个火源到第三个火源的临界火蔓延距离减小，但第一个火源到第三个火源的总火蔓延距离增大；如果下游火源处的总热释放速率大于前一个火源处的总热释放速率，临界火蔓延距离变大。
成年小鼠肝脏的快速体内多重编辑 (RIME)
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2022 年 3 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.03.04.483011 doi：bioRxiv 预印本
利用链球菌进行体内多重基因靶向...
胰腺导管腺癌是一种致命的癌症类型，与体细胞中的多种基因突变有关。基因工程小鼠几乎不适用于开发胰腺癌模型，异种移植模型在反映早期胰腺癌方面存在局限性。因此，使用成簇的规律间隔的短回文重复序列进行体内体细胞基因工程用于生成胰腺癌动物模型越来越受到关注。在本研究中，我们选择了 Kras、Trp53、Ink4a、Smad4 和 Brca2 作为靶基因，并应用空肠弯曲菌 Cas9 (CjCas9) 和化脓性链球菌 Cas9 (SpCas9) 通过腺相关病毒 (AAV) 转导来开发胰腺癌。在确认 AAV2 的多灶性和弥漫性转导后，我们生成了 SpCas9 过表达小鼠，该小鼠在两次 AAV 转导后表现出靶基因中高双链 DNA 断裂 (DSB) 和胰腺上皮内瘤变 (PanIN) 病变；然而，三次 AAV 转导的野生型 (WT) 小鼠没有出现 PanIN。此外，将小型 Cjcas9 应用于具有两个 AAV 系统的 WT 小鼠，该小鼠还出现了高广泛性 DSB 和 PanIN 病变。观察到了导管和胰岛细胞中的组织学变化和癌症标志物（如 Ki67、细胞角蛋白、Mucin5a、α 平滑肌肌动蛋白）的表达。此外，研究还揭示了几个发现，例如 1) AAV-CjCas9 的多重 DSB 潜力、2) 导管周围淋巴细胞浸润、3) 多灶性癌症标志物表达，以及 4) 在 AAV 介导的靶向中启动 PanIN 需要 12 个月以上。在这项研究中，我们提出了一种用于体内癌症建模的有用工具，该工具也适用于其他疾病模型。