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World File Search System内源性
项目9.3治疗和内源性mRNA代谢
mRNA分子的稳定性受聚（A）尾巴长度的影响，这反过来又对治疗疗法的工作效果有影响。我们团队收集的数据表明，在不同单元格中Poly（A）尾巴处理的方式比以前想象的要大得多。新资助的欧洲研究委员会Viverna项目将使用实验和计算方法来增强用于确定mRNA特性的直接RNA测序方法的准确性。借助转基因小鼠模型，原代细胞培养和合成生物学方法，该项目将促进下一代mRNA疗法的设计。
利用内源性小 RNA 改进主要编辑...
通过逆转录附加在 CRISPR–Cas 向导 RNA 3′ 端的模板序列，可以实现对基因组的精确修改 1 。为了确定细胞中引导编辑的因素，我们开发了可扩展的引导编辑报告基因并进行了基因组规模的 CRISPR 干扰筛选。从这些筛选中，我们发现一个单一因子成为引导编辑的最强介质：小 RNA 结合核酸外切酶保护因子 La。进一步研究表明，La 可在各种方法（PE2、PE3、PE4 和 PE5）、编辑类型（替换、插入和删除）、内源性基因座和细胞类型中促进引导编辑，但对依赖标准、未延伸向导 RNA 的基因组编辑方法没有一致的效果。先前的研究表明，La 与 RNA 聚合酶 III 转录本 2 的 3′ 端的多尿苷束结合。我们发现 La 在功能上与多尿苷化的引导 RNA（pegRNA）的 3′ 端相互作用。在这些结果的指导下，我们开发了一种与 La 的 RNA 结合 N 端结构域融合的 Prime Editor 蛋白 (PE7)。该编辑器通过表达的 pegRNA 和工程化的 pegRNA (epegRNA) 以及针对 La 结合优化的合成 pegRNA 改进了 Prime Editor。总之，我们的结果提供了关于 Prime Editor 组件如何与细胞环境相互作用的关键见解，并提出了在其中稳定外源小 RNA 的一般策略。
调节血管发育和二次生长的内源性和环境信号
弹性植物的生长取决于分生组织的功能，包括芽顶分生组织（SAM），根尖分生组织（RAM）和侧向分生组织。血管形成是侧向分生组织，负责径向轴处的二次生长和茎膨胀。血管形成库的干细胞增殖，而后代分化为木质部和韧皮部细胞。每个径向细胞文件都有一个双种族干细胞，该干细胞同时产生木质部和韧皮部细胞谱系（Shi等，2019； Smetana等，2019）。确实成菌的干细胞和未分化的木质部和韧皮部祖细胞形成一个形糖化区域，通常用作形糖化活性的指标（图1A）。顶端分生组织和血管分生组织在空间上分离。这些分生组织之间的协调生长是通过移动信号（例如激素，肽和机械提示）介导的（Fischer等，2019）。环境因素在调整二次增长方面也起着重要作用。二级增长是一种进化创新，可为更大，更复杂的植物体提供足够的机械支持和有效的长距离流体传输（Tonn and Greb，2017）。此外，二级生长还会产生大量的木质生物量，顽固形式的碳形式，可以通过将大气碳固定在存储中，从而有可能减轻全球变暖。主要的血管发育是在胚胎发生期间早期建立的（Miyashima等，2013）。前尾首字母开始在全球阶段分裂，形成类似于胚胎后根血管的径向模式（Rodriguez-Villalon等，2014）。在最近的几篇优秀评论论文中讨论了调节原发血管发育的信号传导途径（Fischer和Teichmann，2017年； Tonn和Greb，2017; Wang，2020; Turley and Etchells，2022; Wang等，2023）。本文主要关注调节植物血管确实活性和继发生长的进步。
内源性和外源性毁灭 - A
经典的自我分析检测到驱散的数量和地点，但是，它未能表明系统的其他元素对被视为元素内部灭绝的效率低下的贡献[1]。毁灭性exergy呈现出元素的真实效率低下，因此，自行量分析可以表明增强系统热力学性能的广泛性[2]。exergy分析通过确定每个系统元素内的不可逆性来查明缺陷的原因，但是，由于该元素的一部分弹性破坏（不可逆）的一部分是由于系统其他元素的效率不足引起的，因此必须在评估元素的热力学性能时要注意。通过将移动破坏分为内源性和外源性移动破坏来考虑一种理性的方法。
粘膜肿瘤疫苗接种可供内源性肿瘤抗原预防肺癌转移
抽象背景通常，早期乳腺癌的预后很好。但是，如果它系统地扩散，尤其是在肺部受累时，前景会急剧恶化。重要的是，肿瘤浸润的T细胞有助于控制肿瘤，尤其是具有组织居民记忆表型的肿瘤内T细胞与改善的临床结果有关。方法，我们使用编码内源性肿瘤相关的腺病毒载体疫苗与白介素-1β辅助的内源性肿瘤相关的抗原诱导肺中的肿瘤特异性组织记忆T细胞（TRM），以预防和治疗鼠类4T1乳腺癌肺转移酶的预防和治疗肺转移酶。结果，疫苗的粘膜输送在建立肺部肿瘤特异性TRM方面非常有效。同时，一次粘膜疫苗接种减少了肺转移的生长，并在预防治疗中提高了生存率。疫苗诱导的TRM有助于这些保护作用。在治疗环境中，疫苗接种将明显的T细胞浸润到转移中，但仅导致疾病进展的限制很小。然而，与立体定向放射疗法结合使用，疫苗增加了承重肿瘤小鼠的存活时间和速率。总结总结，我们的研究表明，粘膜疫苗接种是利用抗肿瘤TRM及其潜在结合与最先进的治疗方法的有前途的策略。
内源性表位标记的 GPR4 在小鼠脑中的表达
GPR4 是一种质子感应 G 蛋白偶联受体，与许多外周和中枢生理过程有关。之前仅通过检测同源转录本或间接使用荧光报告基因来评估 GPR4 表达。在这项研究中，使用 CRISPR/Cas9 敲入技术在 Gpr4 的内源性基因座内编码血凝素 (HA) 表位标签，并使用特定的、特征明确的 HA 抗体可视化小鼠中枢神经系统中的 GPR4-HA；通过互补的 Gpr4 mRNA 检测进一步验证了 GPR4 表达。在有限的一组大脑区域中发现了 HA 免疫反应性，包括后梯形核 (RTN)、血清素能缝核、内侧缰核、外侧隔核和几个丘脑核。 GPR4 表达并不局限于特定神经化学特性的细胞，因为它在兴奋性、抑制性和胺能神经元细胞组中均有发现。尽管内皮细胞中 Gpr4 mRNA 表达清晰，但在脑血管内皮中未检测到 HA 免疫反应性。在 RTN 中，在胞体和血管沿线的近端树突以及脑干腹侧表面检测到 GPR4 表达；在 RTN 投射到两个已知目标区域时未检测到 HA 免疫反应性。GPR4 蛋白在小鼠脑神经元中的这种定位证实了其功能先前涉及的假定表达位点（例如，RTN 调节 CO 2 的呼吸），并为 GPR4 可能在哪些地方参与其他 CO 2 / H + 调节的脑功能提供了指导。最后，GPR4-HA 动物为进一步研究 GPR4 在脑外其他生理过程中的作用提供了有用的试剂。
人类 DHFR2 基因的差异翻译能力表明存在低丰度的发育和组织特异性内源性蛋白质
根据预测翻译蛋白的重组版本的酶活性，人类二氢叶酸还原酶 2 ( DHFR2 ) 基因已被归因于功能性作用。然而，其体内功能仍不清楚。DHFR2 与其亲本同源物 DHFR 之间的高氨基酸序列同一性 (92%) 使内源性蛋白质的分析具有挑战性。本文介绍了一种针对几种人类细胞系和组织类型的靶向质谱蛋白质组学方法，以识别 DHFR2 特异性肽作为其翻译的证据。我们提供了确凿的证据，表明线粒体中的 DHFR2 活性实际上是由 DHFR 而不是 DHFR2 介导的。 Ribo-seq 数据分析和使用蔗糖垫进行的核糖体关联实验评估表明，Ensembl 注释的 DHFR2 的两个主要 mRNA 异构体 201 和 202 与核糖体存在不同的关联。这表明它在 RNA 和蛋白质水平上都发挥着功能性作用。然而，尽管 DHFR2 的各种 RNA 异构体相对丰富，但我们无法在大多数细胞类型中检测到可检测水平的 DHFR2 蛋白。我们确实在胚胎心脏中检测到了 DHFR2 特异性肽，这表明该蛋白质可能在胚胎发生过程中发挥特殊作用。我们认为 DHFR2 基因在成体细胞中的主要功能很可能出现在 RNA 水平上。
猪内源性逆转录病毒
4。magre s，takeuchi y，Bartosch B.异种移植和猪内源性病毒。Rev Med Virol。2003; 13：311 - 29。5。niu D，Wei HJ，Lin L，George H，Wang T，Lee IH等。使用CRISPR-CAS9在猪中猪内源性逆转录病毒的不活性。 科学。 2017; 357（6357）：1303 - 7。 6。 Ogle BM，Butters KA，Plummer TB，Ring KR，Knudsen BE，Litzow MR等。 物种之间细胞的自发融合会在体内产生转分化和逆转录病毒转移。 faseb J. 2004; 18：548 - 50。 7。 Paradis K，Langford G，Long Z，Heneine W，Sandstrom P，Switzer WM等。 在用活猪组织治疗的患者中寻找跨物种内源性逆转录病毒的跨物种传播。 科学。 1999; 285：1236 - 41。 8。 耐心C，Scobie L，Quinn G.猪内源性逆转录病毒 - 进展，问题和解决方案。 异种移植。 2002; 9：373 - 5。 9。 Winkler ME，Winkler M，Burian R，Hecker J，Loss M，Przemeck M等。 分析三种物种的异种移植模型中猪到人类猪内源性逆转录病毒的传播。 Transpl int。 2004; 17：848 - 58。 10。 Yoo D，Giulivi A.异种移植和猪病毒的异构传播的潜在风险。 可以兽医。 2000; 64：193 - 203。使用CRISPR-CAS9在猪中猪内源性逆转录病毒的不活性。科学。2017; 357（6357）：1303 - 7。6。Ogle BM，Butters KA，Plummer TB，Ring KR，Knudsen BE，Litzow MR等。物种之间细胞的自发融合会在体内产生转分化和逆转录病毒转移。faseb J.2004; 18：548 - 50。7。Paradis K，Langford G，Long Z，Heneine W，Sandstrom P，Switzer WM等。在用活猪组织治疗的患者中寻找跨物种内源性逆转录病毒的跨物种传播。科学。1999; 285：1236 - 41。8。耐心C，Scobie L，Quinn G.猪内源性逆转录病毒 - 进展，问题和解决方案。异种移植。2002; 9：373 - 5。9。Winkler ME，Winkler M，Burian R，Hecker J，Loss M，Przemeck M等。分析三种物种的异种移植模型中猪到人类猪内源性逆转录病毒的传播。Transpl int。2004; 17：848 - 58。10。Yoo D，Giulivi A.异种移植和猪病毒的异构传播的潜在风险。可以兽医。2000; 64：193 - 203。
内源性偏好：对宪法政治经济学规范基础的挑战？
摘要本文从行为经济学的观察开始，即偏好是内源性的，即它们是不稳定的，上下文依赖的，并且对适应过程开放。然后，它询问在具有内源性偏好的人们中，福利分析和规范经济学是否仍然是可能的。尤其是Viktor Vanberg和Carl Christian VonWeizsäcker的最新建议。在强调制度的观点时，两者都可以看作是派生自由主义的支持者，并且都声称他们的方法可以比保留在传统福利经济学的思维框架内的方法更连贯的方式处理内源性偏好问题。本文认为，主要强调信息提供对个人自治的重要性时，Vanberg的宪法政治经济学方法（CPE）低估了偏好内生性的综合性。虽然vonWeizsäcker的方法是对CPE框架的改进，但本文认为，它过于关注外部结构条件（即，人际影响之间的竞争），并忽略了对个人自动机构必要的内部代理能力的讨论。本文认为，对决策自主权的更为复杂的讨论导致了对规范经济学结果和过程自由的双重关注。结果自由使个人能够满足他们不断发展的偏好和过程自由，使他们能够批判性地反思自己的偏好和周围环境。
人类原型多能干细胞通过内源性BMP5/7诱导分化为滋养细胞干细胞，而无需通过幼稚的状态过渡
原代人滋养细胞（TSC）和来自人类多能干细胞（HPSC）的TSC可以在体外对胎盘过程进行模拟。然而，HPSC与TSC的分化涉及的多能状态和因素对TSC的分化知之甚少。In this study, we demonstrate that the primed pluripotent state can generate TSCs by activating pathways such as Epidermal Growth Factor (EGF) and Wingless-related integration site (WNT), and by suppressing tumor growth factor beta (TGFβ), histone deacetylases (HDAC), and Rho-associated protein kinase (ROCK) signaling pathways, all without the addition of exogenous骨形态发生蛋白4（BMP4） - 我们称为TS条件的条件。我们使用时间单细胞RNA测序表征了此过程，以将TS条件与单独使用BMP4激活或与Wnt抑制结合使用的分化方案进行比较。TS条件始终产生一种稳定的增殖细胞类型，该类型紧密模仿了头三年的胎盘细胞增多质细胞，以内源性逆转录病毒基因的激活和缺乏羊膜表达为标志。这是在多个细胞系中观察到的，包括各种引发诱导的多能干细胞（IPSC）和胚胎干细胞（ESC）系。启动衍生的TSC可以在30多个通道中增殖，并进一步指定为多核合胞素粒细胞和跨性滋养细胞细胞。我们的研究表明，在TS条件下，引发HPSC与TSC的分化触发了TMSB4X，BMP5/7，GATA3和TFAP2A的诱导，而无需通过幼稚的