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科学备忘录：卡瓦 (2020 年 8 月 11 日)
III. 背景 卡瓦胡椒 ( Piper methysticum G. Forster ) 是一种多年生灌木，属于胡椒科，原产于波利尼西亚、密克罗尼西亚和美拉尼西亚地区。卡瓦胡椒的一些常用名称包括醉人胡椒、ava、ava 胡椒、awa、卡瓦胡椒、卡瓦根、kawa、kawa kawa、kew、rauschpfeffer、sakau、tonga、wurzelstock 和 yagona。几个世纪以来，卡瓦胡椒饮料一直在南太平洋的仪式和社交活动中使用。卡瓦胡椒饮料由移民引入新喀里多尼亚、所罗门群岛、基里巴斯和新西兰等地。卡瓦胡椒在西方社会很受欢迎，是一种休闲饮料、膳食补充剂，并用于治疗焦虑和失眠的抗焦虑药物。传统上，卡瓦胡椒提取物是将浸软的根茎与冷水或椰奶混合制成的。卡瓦饮料由新鲜或干燥的卡瓦胡椒根制成，具有松弛和精神活性作用，人们饮用后会饮用（Bilia 等人，2002 年）。市售的卡瓦配方主要是乙醇、甲醇或丙酮提取物，标准化为指定的卡瓦内酯含量。尽管有一些科学证据表明卡瓦可用于治疗焦虑症，但由于肝毒性安全问题，自 2002 年以来，多个欧洲市场（法国、瑞士、捷克共和国、西班牙、英国、匈牙利、葡萄牙和德国（截至 2015 年））和加拿大已将卡瓦胡椒撤回或禁止销售。FDA 还在 2002 年发布了消费者咨询和致医疗保健专业人员的信函，表达了对食用卡瓦产品的人肝损伤的担忧（CFSAN，2002 年 3 月 25 日）。然而，目前卡瓦胡椒在美国仍作为膳食补充剂出售，被宣传为可以放松身心，缓解压力、焦虑和紧张，以及治疗失眠和更年期症状，在澳大利亚和新西兰则被用作治疗广泛性焦虑的草药。在澳大利亚，卡瓦胡椒被列入附表 4 目录，并且有监管限制，即从卡瓦根茎和根的水基提取物中提取的卡瓦内酯每天最多不得超过 250 毫克，每个单片药片或胶囊的卡瓦内酯含量不得超过 125 毫克（《治疗用品法》（TGA），2016 年 10 月）。欧洲药品管理局（EMA）草药产品委员会（HMPC）根据现有数据得出结论，欧盟
梅里埃灭活狂犬病疫苗 (MIRV)
以下副作用很少见。• 过敏症状，如：o 皮疹，o 皮肤发痒或出现粉红色、发痒的肿胀（也称为荨麻疹或荨麻疹），o 面部、嘴唇、口腔、舌头或喉咙肿胀，可能导致吞咽或呼吸困难。• 与疫苗中存在 β-丙内酯改变的人血白蛋白有关的超敏反应。o 症状包括发烧、肿胀、皮疹、淋巴结肿大• 手臂和腿部麻木或无力• 抽搐• 脑肿胀或感染o 症状包括头痛和发烧，发展为幻觉、精神错乱、部分或全部身体瘫痪、行为、言语和眼球运动障碍、颈部僵硬和对光敏感•
Asp12 的应变释放烷基化可实现突变体选择性 GTP 状态靶向 K-Ras（G12D）
K-Ras 是人类癌症中最常见的突变致癌基因，但直到最近，直接针对 K-Ras 突变体的小分子靶向治疗大多未取得成功。在 Switch-II 下发现具有共价半胱氨酸交联分子的变构口袋，这为开发靶向疗法提供了可能，这种疗法可以选择性地与 K-Ras(G12C) 突变中反应性极强的获得性半胱氨酸结合，而不会影响野生型蛋白质。Sotorasib 和 adagrasib 是两种先进的 Switch-II Pocket 抑制剂，已获得 FDA 批准用于治疗 K-Ras(G12C) 驱动的非小细胞肺癌。然而，最常见的 K-Ras 突变 G12D（尤其常见于胰腺导管腺癌）由于体细胞天冬氨酸残基的亲核性较差，因此共价药物无法靶向该突变。这里我们介绍了一组基于马来酸内酯的亲电试剂，它们利用环张力将 K-Ras(G12D) 与突变天冬氨酸交联，形成稳定的共价复合物。通过 X 射线晶体学的结构洞察和对亲电试剂攻击的立体电子要求的利用，开发出了一种取代的马来酸内酯，它能抵抗水性缓冲液的攻击，但能与 GDP 和 GTP 状态下的 K-Ras 的天冬氨酸-12 迅速交联。信号传导能力强的 GTP 状态靶向可以有效抑制下游信号传导和携带 K-Ras(G12D) 突变的癌细胞的增殖，以及小鼠细胞系衍生异种移植瘤的肿瘤生长。我们的研究结果表明，共价抑制剂的设计合理，可以靶向 K-Ras(G12D) 中非催化羧酸侧链，而这种侧链一直受到传统药物发现工作的阻碍。
评论文章 - ABC心力衰竭和心肌病
The neuro-moral paradigm of the IC was highly accepted by the scientific community, promoting angiotensin converting enzyme inhibitors (IEC), beta-corticoid receptor antagonists (Arms), angiotensin receptor blockers (BRAS), and receptor inhibitors, and receptor inhibitors Angiotensin-Neprilisine (Arni) to the first HI treatment line with reduced ejection分数（ICFER）。 4这种接受是由于出色的临床试验，该试验始终证明了这些药物在降低死亡率方面的有效性。 与安慰剂相比，与安慰剂相比，与IECA的第一个试验是共识5（1987）和SOLVD 6（1991） - 证明了依那普利的有效性。 接下来，Rales 7（1999），带有螺内酯和强调HF 8（2011），Eplerenone和Eplerenone合并了ARM在临床实践中的使用。 对于BB，CIBIS-II 9（1999），Morit-HF 10（1999）和Copernicus 11（2001）研究分别证实了CI患者的Bisoprolol，Metoprolol和Carvedilol的好处。The neuro-moral paradigm of the IC was highly accepted by the scientific community, promoting angiotensin converting enzyme inhibitors (IEC), beta-corticoid receptor antagonists (Arms), angiotensin receptor blockers (BRAS), and receptor inhibitors, and receptor inhibitors Angiotensin-Neprilisine (Arni) to the first HI treatment line with reduced ejection分数（ICFER）。4这种接受是由于出色的临床试验，该试验始终证明了这些药物在降低死亡率方面的有效性。与安慰剂相比，与安慰剂相比，与IECA的第一个试验是共识5（1987）和SOLVD 6（1991） - 证明了依那普利的有效性。接下来，Rales 7（1999），带有螺内酯和强调HF 8（2011），Eplerenone和Eplerenone合并了ARM在临床实践中的使用。对于BB，CIBIS-II 9（1999），Morit-HF 10（1999）和Copernicus 11（2001）研究分别证实了CI患者的Bisoprolol，Metoprolol和Carvedilol的好处。
修订：2024年1月：03433/2022第1页，共8
在人类中，ACE抑制剂和非甾体类抗炎药（NSAIDS）的组合可导致抗高血压功效或肾功能受损降低。兽药产品和其他抗高血压药的组合（例如钙通道阻滞剂，β受体阻滞剂或利尿剂），麻醉药或镇静剂可能会导致累加性降压作用。因此，应谨慎考虑同时使用NSAID或其他具有降压作用的药物。肾功能和低血压的迹象（嗜睡，弱点等）应密切监视并根据需要进行处理。与保存利尿剂（如螺内酯，triamterene或amiloride）的相互作用不能排除。由于高钙血症的风险，建议使用兽医药物与钾的利尿剂结合使用兽药水平。
可逆的心肌病，临床医生应牢记什么？案例报告
心力衰竭药物，她的症状没有改善。在13岁时，她患有肠炎，这加剧了她的心力衰竭症状。在此期间，她带着进步的呼吸困难（NYHA IV）和orthopnea赠送到急诊室。正常怀孕后，她是在学期出生的。前出生，出生和产后历史并不明显。家族史表明，尽管没有已知疾病，但她的母亲在怀孕的第二个月中死于27岁的心脏死亡。病人的八岁兄弟无症状。检查显示呼吸道（呼吸频率为35/分钟），正通知，心脏病（心率为120/分钟）和低血压（血压为77/45 mmHg）。心脏检查显示S3和S4疾驰，柔软的顶部收缩期杂音，双侧基底裂纹。患者的平均生长和心理运动发育和正常神经检查。胸部X射线显示心脏肿大，超声心动图显示出左心室的扩张，患有严重的功能障碍（EF 25％）（图2 A- B）。 该患者被送入小儿重症监护病房，并在稳定后出院。 该患者在速尿，螺内酯，依那普利，高氧蛋白，卡维丝醇和L肉碱的回家中出院。 随访时，我们感到惊讶，因为心脏功能和患者2 A- B）。该患者被送入小儿重症监护病房，并在稳定后出院。该患者在速尿，螺内酯，依那普利，高氧蛋白，卡维丝醇和L肉碱的回家中出院。随访时，我们感到惊讶，因为心脏功能和患者
华盛顿药房咨询委员会会议
然而，当无法使用 ARNI 时，可以开具 ACE 抑制剂（1 类，A 级），或者如果患者对 ACE 抑制剂不耐受并且无法使用 ARNI，则可以使用 ARB（1 类，A 级） 用于 HFrEF 患者的 GDMT 还包括β受体阻滞剂（例如比索洛尔、卡维地洛、琥珀酸美托洛尔）、盐皮质激素受体拮抗剂（例如螺内酯、依普利酮）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2i） 除非耐受性不佳，否则应优化用于 HFrEF 的药物以达到目标剂量 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 (CCB) 可用于治疗尽管优化了 GDMT 仍未达到血压目标的 HF 患者的高血压
骨肉瘤的顺铂耐药性：候选 DNA 修复相关治疗靶点和定制治疗药物的体外验证
高级别骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤，其治疗主要依靠顺铂和其他 DNA 损伤药物。因此，DNA 修复机制的改变可能会显著影响对化疗的反应或耐药性。在本研究中，我们利用一组对顺铂敏感或耐药的人类骨肉瘤细胞系，评估了属于核苷酸切除修复 (NER) 或碱基切除修复 (BER) 途径的 DNA 修复相关因子以及一组 18 种激酶作为候选治疗靶点的价值，这些激酶在顺铂耐药变体中的表达高于其亲本细胞系，可能间接参与 DNA 修复。通过基因沉默方法和体外逆转 CDDP 耐药性，验证了这些因素与人类骨肉瘤细胞顺铂耐药性的因果关系。这种方法突出了一个基因亚群，蛋白质表达分析进一步证实了它们作为有希望的候选治疗靶点的价值。然后分析了 15 种抑制剂药物针对这些基因或其途径的体外活性，以确定在固有活性和克服顺铂耐药性的能力方面最活跃的药物。NSC130813（NERI02；F06）和雷公藤内酯醇均以 NER 因子为靶点，被证明是两种最活跃的药物，没有证据表明与顺铂有交叉耐药性。联合体外治疗表明，NSC130813 和雷公藤内酯醇与顺铂一起使用时，能够提高其在药物敏感和耐药骨肉瘤细胞中的疗效。这一证据可能表明，对于对顺铂反应性降低的骨肉瘤患者，未来这是一种有趣的治疗选择，即使必须仔细考虑附加附带毒性的可能影响。此外，我们的研究还表明，针对属于丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 或成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 通路的蛋白激酶可能为骨肉瘤带来新的有希望的治疗前景，需要进一步研究。
醛固酮合酶抑制剂用于治疗高血压和慢性肾脏疾病
血清醛固酮值与CKD进展的11％有关，无论是否存在糖尿病[2]。实际上，甲状腺醛固酮受体拮抗剂螺内酯对醛固酮受体抑制醛固酮受体可在心力衰竭和射血分数降低的患者中降低30％的死亡风险[3]。此外，在2型糖尿病和CKD患者中，非甾体醛固酮受体拮抗剂的使用与心血管（CV）事件的减少有关[4]。实现醛固酮阻滞的另一种方法是干扰醛固酮合酶的合成。由于后一种酶与11-β-羟化酶具有93％的同源性，因此负责皮质醇合成的酶设计的ASIS应具有高度选择性，可高度选择性抑制醛固酮合酶而不抑制11-β-羟基酶和皮质醇的生产[5]。
心血管风险和糖尿病
如果使用3种药物治疗（以最佳剂量或最大的耐受性）进行抗性HTA（不符合目标），建议排除缺乏粘附，Blan Blan CA或次级HT的HTA。 div>如果有必要添加第四种药物，则螺内酯通常是最建议的，但是有必要定期监测钾和肌酐的水平。 div>如果不耐受，可以添加Amiloride，Amiloride，Alcabloequeantes，Beta阻滞剂或中央作用药物（例如可乐定）（6）。 div>但是，在糖尿病前期，不建议使用β受体阻滞剂的组合，因为除非出于其他原因指示，否则DM2的ries可以增加（8）。 div>与ARAII的IECA组合是禁忌的，因为它没有提供治疗益处，并增加了高钾血症，晕厥和急性肾衰竭的风险。 div>（1） div>