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连接图分析表明PI3K/AKT/MTOR抑制剂是神经母细胞瘤的潜在抗催眠药
简单摘要：尽管有治疗，但很大一部分神经母细胞瘤复发和死亡的患者需要新的个性化策略和治疗靶标。缺氧是几种实体瘤中氧合作用降低的病情，对神经母细胞瘤（NB）肿瘤生物学和患者预后具有深远的影响。建立缺氧与药物化合物之间的新联系可能为NB患者提供新颖的治疗策略。在本研究中，我们成功地识别了19种化合物，主要属于PI3K/AKT/MTOR抑制剂，其抗催眠毒素效应在使用连接性映射软件的九种不同细胞系的基因表达中显示出其抗催眠作用。我们独立确认了在缺氧条件下培养的NB细胞上的这些发现，并用MTORC抑制剂PP242处理。PI3K/AKT/MTOR抑制剂代表了靶向神经母细胞瘤缺氧的潜在有效化合物。pi3k/akt/mTOR抑制剂因此，在涉及神经母细胞瘤患者缺氧肿瘤患者的随机临床试验中，将来将来适用于新的辅助治疗。
CRISPR 破坏和英国生物库对高度保守的多态性增强子的分析表明，该基因与男性焦虑和乙醇摄入有关
摘要 全球 5.9% 的死亡与过量饮酒有关。然而，这一数字在男性中尤其严重，7.6% 的死亡可归因于饮酒。先前的研究发现，在不同男性群体中，甘丙肽 (GAL) 基因的基因型与焦虑和酒精滥用之间存在显著的相互作用，但无法确定其中的机制。为了解决这些问题，本研究分析了英国生物银行的人类队列，并发现高度保守的人类 GAL5.1 增强子的等位基因变异 (GG 或 CA 基因型)、酒精摄入量 (AUDIT 问卷分数) 和男性焦虑之间存在显著的相互作用 (n = 115,865; p = 0.0007)。至关重要的是，使用 CRISPR 基因组编辑破坏小鼠的 GAL5.1 显著降低了杏仁核和下丘脑中的 GAL 表达，同时相应减少了 KO 小鼠的乙醇摄入量。有趣的是，我们还发现雄性 GAL5.1KO 动物的焦虑样行为减少的证据与我们在英国生物库研究中看到的人类相似。通过生物信息学分析和共转染研究，我们进一步确定了 EGR1 转录因子，该因子与杏仁核和下丘脑中的 GAL 共同表达，对蛋白激酶 C (PKC) 支持的 GG 基因型 GAL5.1 活性很重要，但在 CA 基因型中则不那么重要。我们独特的研究采用了人类关联分析、小鼠 CRISPR 基因组编辑、动物行为分析和细胞培养研究的新组合，以确定一种高度保守的调节机制，该机制将焦虑和酒精摄入联系起来，这可能导致男性对焦虑和酒精滥用的敏感性增加。