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肝脏SMLR1的丧失会导致肝病，并预防肝VLDL分泌减少而预防动脉粥样硬化
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间充质干细胞的免疫调节旁分泌作用和机制在骨关节炎治疗中
骨关节炎（OA）是由慢性炎症引起的退化性关节疾病，会损害关节软骨。目前，OA的治疗包括药物治疗，以减轻晚期OA的症状和关节置换疗法。但是，这些姑息药不能真正阻止OA的免疫病理发病机理的进展。近年来，骨髓间充质干细胞（BMSC）移植在组织工程修复中表现出巨大的潜力。此外，许多研究表明，BMSC旁分泌信号在通过免疫调节和抑制炎症的治疗中起着重要作用。目前已经审查了炎症诱导的OA的机制以及在关节修复中使用BMSC移植的机制，但是尚未对BMSC旁氨基信号的机制和显着性在OA治疗中的机制和显着性。因此，本文集中于BMSC在OA治疗中的旁分泌作用以及BMSC分泌细胞因子抑制炎症反应，调节免疫平衡并促进细胞增殖和差异的相关机制上的最新研究进展。此外，还描述了BMSC-EXOS作为OA的新型无细胞治疗的应用潜力。本综述旨在为BMSC移植在OA治疗中的临床应用提供系统的理论支持。
RAMP3 表达增加可增强 GLP-1 介导的葡萄糖刺激胰岛素分泌，其方式依赖于 Ca2+ 动员
针对胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 治疗糖尿病和肥胖症并非新策略，最近的治疗方法显示出减肥和血糖控制的功效。然而，它们也与副作用有关，包括胃肠道紊乱和胰腺炎。开发具有不同信号传导特性或发挥一定组织选择性的激动剂可以避免这些针对目标的不良影响。受体活性修饰蛋白 (RAMP) 通过调节激动剂结合和信号传导以及表面表达，提供了同时实现这两种功能的潜力。发现 GLP-1R 与 RAMP3 相互作用，异二聚体能够在细胞表面结合激动剂。RAMP3 表达使受体偏向 Ca2+ 动员，远离典型的 cAMP 驱动信号传导。在检查 G 蛋白偶联时，与 RAMP3 的相互作用降低了同源 Gαs 的激活，但增加了与 Gαq 和 Gαi 的二次偶联。当过度表达 RAMP3 的细胞受到 GLP-1 刺激时，这些增加的偶联会导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加。这种相互作用的影响可以为针对该受体进行治疗干预时选择模型和肽设计提供参考。
5：2饮食会影响有或没有2型糖尿病的受试者的胰岛素分泌和灵敏度的标记 - 非随机对照试验
在地下矿山中使用电池电动汽车（BEV）比传统使用柴油机提供了重大好处：通过产生零有毒气体和柴油机颗粒物（DPM）排放并降低热量和噪音水平，更健康的工作条件。其他好处包括潜在的降低通风和空调成本以及潜在的温室气体排放量。尽管如此，在地下地雷中使用BEV仍然有限。许多原因之一是，BEV的消防安全仍然不太了解。BEV的火灾风险与柴油机的火灾风险不同。BEV不带大量可燃液体（柴油燃料和发动机机油）。 他们也没有热排气系统。 但是，由于最初的火灾被扑灭后电池重新燃烧的可能性，BEV大火熄灭了。 目前，没有足够的数据表明，与地下矿山中的柴油大火相比，BEV大火更普遍或更危险，并且没有与地下矿山BEV火灾有关的记录死亡。 尽管如此，在地下矿山中，BEV大火的后果比柴油大火更高，因为熄灭要困难得多。 因此，地下矿山对BEV消防安全有足够的了解至关重要。 本文概述了防止热失控的措施，这是BEV火灾的主要原因，以及如何手动扑灭BEV火灾并管理地下地雷的电池充电防护区。BEV不带大量可燃液体（柴油燃料和发动机机油）。他们也没有热排气系统。但是，由于最初的火灾被扑灭后电池重新燃烧的可能性，BEV大火熄灭了。目前，没有足够的数据表明，与地下矿山中的柴油大火相比，BEV大火更普遍或更危险，并且没有与地下矿山BEV火灾有关的记录死亡。尽管如此，在地下矿山中，BEV大火的后果比柴油大火更高，因为熄灭要困难得多。因此，地下矿山对BEV消防安全有足够的了解至关重要。本文概述了防止热失控的措施，这是BEV火灾的主要原因，以及如何手动扑灭BEV火灾并管理地下地雷的电池充电防护区。
膜联蛋白 A6 通过与三阴性乳腺癌细胞中的 SNAP23 相互作用调节促炎细胞因子和外泌体的分泌
摘要 促炎细胞因子通过经典途径从分泌囊泡分泌或通过非经典途径从细胞外囊泡 (EV) 分泌，它们共同在三阴性乳腺癌 (TNBC) 进展中发挥关键作用。膜联蛋白 A6 (AnxA6) 是一种 Ca 2+ 依赖性膜结合蛋白，在 TNBC 中与细胞生长和侵袭性有关。AnxA6 与 EV 相关，但它是否影响促炎细胞因子和/或 EV 的分泌仍有待完全阐明。为了评估 AnxA6 是否影响细胞因子和细胞外囊泡的分泌，我们使用细胞因子阵列分析了对照 AnxA6 表达和 AnxA6 下调的 MDA-MB-468 TNBC 细胞澄清培养上清液中的分泌因子。这表明，AnxA6 下调后，单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1/CCL2)、白细胞介素 8 (IL- 8)、dickkopf1 (DKK1)、血细胞反应蛋白-1 (TSP-1) 和骨桥蛋白 (OPN) 的分泌减少。我们还表明，在 AnxA6 下调的细胞中，小 EV 的分泌显著减少，而 AnxA6 的上调促进了治疗的分泌，也与 Rab7、胆固醇和 MCP-1 水平相关的 EV 增加有关。此外，在 AnxA6 表达细胞中，EV 中的胆固醇含量明显高于 AnxA6 下调的细胞，并且在长期拉帕替尼诱导 AnxA6 上调后。从机制上讲，我们证明 MCP-1 和/或 EVs 的分泌依赖于 AnxA6，这需要 AnxA6 易位到细胞膜并与 SNAP23 相互作用。AnxA6 中和抗体大大降低了 AnxA6 低 TNBC 细胞的存活率，但对表达相对高水平蛋白质的 TNBC 细胞的存活率影响甚微。总之，这些数据表明 AnxA6 促进 EVs 和促炎细胞因子的分泌，这可能对 TNBC 进展至关重要。关键词：膜联蛋白 A6、促炎细胞因子、外泌体、细胞外囊泡、SNAP23、分泌、三阴性乳腺癌简介
mRNA 疫苗可诱导针对铜绿假单胞菌 III 型分泌性毒力的保护性免疫
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 6 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.06.09.544431 doi：bioRxiv preprint
花青素和姜黄素：通过刺激胰高血糖素样肽-1分泌的糖尿病和肥胖的可能能力
总结，对天然植物色素（例如花青素和姜黄素）的健康益处的兴趣越来越大。在这篇综述中，我们介绍了这些色素如何通过刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌或诱导米色脂肪细胞形成来预防糖尿病和肥胖。的花青素，delphinidin 3-鲁丁苷（D3R）的显示出增加GLP-1的分泌。 富含D3R的富含D3R的黑加仑提取物（BCE）通过刺激GLP-1的分泌并随后诱导胰岛素分泌，从而在大鼠腹膜内葡萄糖注射后显着改善葡萄糖耐受性。 D3R在公元前至少45-60分钟内在胃肠道中没有显着分解。 食物来源因素引起的内源性GLP-1分泌增加可能有助于减少糖尿病药物的剂量并预防糖尿病。 姜黄素具有各种生物学功能，包括抗肥胖和抗糖尿病特性。 然而，迄今为止，大多数动物和人类试验中都对高剂量的姜黄素进行了给药，这主要是由于天然姜黄素在水中的溶解度差及其低口服生物利用度。 我们证明了高度分散和生物可用的姜黄素配方（HC），但不是天然姜黄素，诱导米色脂肪细胞的形成。 此外，较低剂量的HC和Artepillin C（巴西蜂窝状的特征成分）的共同给药可显着诱导小鼠米色脂肪细胞形成，但单独使用同一剂量的HC或Artepillin C给药。显示出增加GLP-1的分泌。富含D3R的富含D3R的黑加仑提取物（BCE）通过刺激GLP-1的分泌并随后诱导胰岛素分泌，从而在大鼠腹膜内葡萄糖注射后显着改善葡萄糖耐受性。D3R在公元前至少45-60分钟内在胃肠道中没有显着分解。食物来源因素引起的内源性GLP-1分泌增加可能有助于减少糖尿病药物的剂量并预防糖尿病。姜黄素具有各种生物学功能，包括抗肥胖和抗糖尿病特性。然而，迄今为止，大多数动物和人类试验中都对高剂量的姜黄素进行了给药，这主要是由于天然姜黄素在水中的溶解度差及其低口服生物利用度。我们证明了高度分散和生物可用的姜黄素配方（HC），但不是天然姜黄素，诱导米色脂肪细胞的形成。此外，较低剂量的HC和Artepillin C（巴西蜂窝状的特征成分）的共同给药可显着诱导小鼠米色脂肪细胞形成，但单独使用同一剂量的HC或Artepillin C给药。我们的研究表明，姜黄素制剂或姜黄素与其他食品衍生的因素的共同给药提供了单独天然姜黄素所无法的作用。关键词花青素，姜黄素，胰高血糖素样肽-1，米色脂肪细胞，不合理蛋白1
Ziritaxestat（一种新型自分泌运动因子抑制剂）和特发性肺纤维化中的肺功能：ISABELA 1 和 2 随机临床试验
结果 研究终止时，ISABELA1 随机分配了 525 名患者，ISABELA2 随机分配了 781 名患者（平均年龄：ISABELA1 为 70.0[SD,7.2] 岁，ISABELA 2 为 69.8[SD,7.1] 岁；男性：分别为 82.4% 和 81.2%）。独立数据和安全监测委员会得出结论认为，ziritaxestat 的风险概况效益不再支持继续使用，因此试验提前终止。在两项研究中，与安慰剂相比，Ziritaxestat 并未改善 FVC 的年下降率。在 ISABELA1 中，FVC 的最小二乘平均年下降率为 -124.6 mL （95%CI，-178.0 至 -71.2 毫升）600 毫克齐力他定组 vs 安慰剂组为 -147.3 毫升（95%CI，-199.8 至 -94.7 毫升）（组间差异，22.7 毫升[95%CI，-52.3 至 97.6 毫升]），200 毫克齐力他定组为 -173.9 毫升（95%CI，-225.7 至 -122.2 毫升）（组间差异与安慰剂组相比，-26.7 毫升[95%CI，-100.5 至 47.1 毫升]）。在 ISABELA2 中，600 毫克齐力他定组 vs 安慰剂组 FVC 下降的最小二乘均值年率为 -173.8 毫升（95%CI，-209.2 至 -138.4 毫升） （95%CI，-211.4 至 -141.8 毫升）与安慰剂组（组间差异，2.8 毫升[95%CI，-46.9 至 52.4 毫升]）和 200 毫克 ziritaxestat 组（与安慰剂组间差异，1.7 毫升[95%CI，-47.4 至 50.8 毫升]）相比，差异均显著。对于关键的次要结果，ziritaxestat 与安慰剂相比并无益处。在 ISABELA1 中，600 毫克 ziritaxestat 的全因死亡率为 8.0%，200 毫克 ziritaxestat 的全因死亡率为 4.6%，安慰剂的全因死亡率为 6.3%；在 ISABELA2 中，该数据为 9.3%服用 600mg ziritaxestat 的患者占 8.5%，服用 200mg ziritaxestat 的患者占 4.7%，服用安慰剂的患者占 4.7%。
用于旁分泌递送的湿基因治疗平台改善了临床抗体的肿瘤定位和肿瘤内作用
癌症递送的目的是在肿瘤中获得高水平的治疗方法，其全身暴露最少，可能引起毒性。直接在本地生产生物制剂，它们在本地融合和行动是直接施用重组治疗剂的有吸引力的替代品，因为肿瘤本身的分泌提供了高局部浓度，可在持久的耐久性（旁分裂性的deliv-deliv-deliv-deliv-ery）中连续起作用，可连续起作用。我们已经设计了一个屏蔽的，重新定位的腺病毒（Shread）基因治疗平台，该平台基于选择的表面标记，靶向特定的细胞，并将其转换为分泌治疗剂的生物效果。在概念证明中，临床认可的抗体被输送到模型系统中的原位肿瘤，在模型系统中，可以使用用无源清晰度技术（PACT）确定精确的生物分布，并具有高分辨率的三维成像，并在肿瘤中具有高分辨率的三维成像和特征定量。我们证明了高水平的肿瘤细胞 - 特异性转导和显着耐用的抗体产生。PACT给出了分泌的治疗性的局部定量，并使我们能够直接观察到肿瘤中孔隙的增强和完整脉管系统破坏。与直接给药相比，抗体的原位产生导致肿瘤与杂种抗体浓度比增强了1,800倍。我们的详细生化和微观分析表明，用shread的旁分泌递送可以实现高度有效的治疗组合，包括具有全身毒性的组合，以达到足够的治疗窗口。
一种优化的定量蛋白质组学方法建立了细胞类型的小鼠脑分泌
要了解细胞如何在神经系统中进行通信，必须定义其分泌组，这对于原代细胞的挑战很大，因为需要大细胞数。在这里，我们通过开发“用点击糖的高性能分泌蛋白富集”（HISPECS）方法来小型分泌组分析。为了证明其广泛的效用，HISPEC用于确定脑切片对LPS诱导的神经炎症的分泌反应，并使用原代星形胶质细胞，微神经胶质，神经元和寡聚细胞来建立细胞类型分辨的小鼠脑秘密资源。该资源允许映射CSF蛋白的细胞起源，并揭示出意外的体外和体内分泌的蛋白质出乎意料的是蛋白水解裂解的膜蛋白extodomain。两个例子是神经分泌的Adam 22和CD 200，我们将其确定为阿尔茨海默氏症连接蛋白酶贝丝的底物1。hispecs和脑部分泌资源可以被广泛利用，以系统地研究蛋白质分泌和脑功能，并鉴定CNS疾病的细胞类型特异性生物标志物。