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随着年龄增长而发生的 X 染色体失活与人类不良健康结果相关
背景：衰老是一种异质性过程，其特征包括细胞和分子特征，包括造血干细胞的变化，是慢性疾病的主要风险因素。X 染色体失活 (XCI) 会随机转录沉默 46, XX 女性每个细胞中的母系或父系 X，以平衡与 46, XY 男性的基因表达。年龄获得性 XCI 偏差描述了组织中细胞的优先选择导致 XCI 失衡，这在衰老女性的血液组织中尤为普遍，但其临床后果尚不清楚。方法：我们使用从全血中提取的 DNA 对 TwinsUK 人群队列中的 1575 名女性进行了 XCI 检测。我们采用前瞻性、横断面和双胞胎内研究设计来描述 XCI 偏差与衰老、心血管疾病风险和癌症诊断的分子和细胞指标之间的关系。结果：我们证明 XCI-skew 独立于传统的生物衰老标记，并且与造血偏向髓系有关。使用动脉粥样硬化心血管疾病风险评分（该评分可捕捉传统风险因素），XCI-skew 与心血管疾病风险增加有关，无论是横断面还是 XCI-skew 不一致双胞胎对。在一项前瞻性的 10 年随访研究中，XCI-skew 可预测未来的癌症发病率。结论：我们的研究表明，年龄获得性 XCI-skew 可捕捉造血干细胞群的变化，并具有作为慢性疾病风险独特生物标记的临床潜力。资金：KSS 感谢医学研究委员会 [MR/M004422/1 和 MR/R023131/1] 的资助。JTB 感谢 ESRC [ES/N000404/1] 的资助。 MM 承认由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供的资金。TwinsUK 由威康信托基金、医学研究理事会、欧盟、慢性疾病研究基金会 (CDRF)、Zoe Global Ltd 和由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供资金。
Spen 将 RNA 介导的内源性逆转录病毒沉默与 X 染色体失活联系起来
摘要 Xist lncRNA 介导 X 染色体失活 (XCI)。我们在此表明，Spen 是一种对 XCI 至关重要的 Xist 结合阻遏蛋白，它与古老的逆转录病毒 RNA 结合，发挥监视作用，将染色质沉默机制招募到这些寄生基因座。Spen 的丢失会激活小鼠胚胎干细胞中的一组内源性逆转录病毒 (ERV) 元素，从而获得染色质可及性、活性组蛋白修饰和 ERV RNA 转录。Spen 直接与 ERV RNA 结合，这些 RNA 显示出与 Xist 的 A 重复序列的结构相似性，而 Xist 的 A 重复序列是 Xist 介导的基因沉默的关键区域。ERV RNA 和 Xist A 重复序列以竞争性方式结合 Spen 的 RRM 结构域。将 ERV 插入 A 重复序列缺陷的 Xist 可挽救 Xist RNA 与 Spen 的结合，并导致顺式中严格的局部基因沉默。这些结果表明，Xist 可能利用转座因子 RNA-蛋白质相互作用来重新利用强大的抗病毒染色质沉默机制来进行性染色体剂量补偿。
具有 GST 的非易失性可切换红外隐身超薄膜
图1. 结构示意图及在正入射光下模拟得到的吸收光谱。(a)红外探测器的探测机理。目标的红外辐射透过大气后被红外探测器捕获。(b)双层超薄膜示意图及GST在不同状态之间的转变机制。当温度超过结晶温度𝑇𝑇 𝑐𝑐时，GST会逐渐由非晶态转变为结晶态，而一旦温度超过熔点𝑇𝑇 𝑚𝑚后，经过快速退火，GST又可以变回非晶态。(c)光谱椭偏仪测得的红外波段不同状态下GST的相对介电常数。(d)双相态超薄膜对正入射光的吸收光谱及大气透过光谱。
造血TET2失活增强了对检查点阻滞剂免疫疗法的反应
和DKFZ-ZMBH联盟，德国海德堡69120 *这些作者同样为这项工作做出了贡献。＃与robert.vanner@uhn.ca，john.dick@uhn.ca利益冲突的信件：RJV和JED是专利“克隆造血症作为生物标志物”的共同发明者。J.E.D. 从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。 抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。 虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。 在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。 用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。 从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。 TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示J.E.D.从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示
LMRnews - navfac exwc - Navy.mil
这项工作的两个主要成果包括 R 软件包“espresso”和一个模拟工具。R 软件包 (https://pjbouchet.github.io/espresso) 允许跨功能形式、物种和协变量进行剂量反应建模，以及跨物种和协变量进行模型选择。这是以前的方法无法实现的新功能。该软件包旨在灵活供研究界和海军环境合规团队使用。它包括使用 RJMCMC 进行多物种贝叶斯剂量反应模型选择的分步示例，以及根据需要和问题打开和关闭模型选择的不同元素的选项。一些软件包功能专门满足海军的需求，包括对来自俘虏研究的 CEE 数据所需的左删失，以及纳入风险函数数据。模拟工具探索了卫星标签数据在未来剂量反应函数中的作用。该工具和出版物扩大了在数据可用时将卫星标签数据纳入海军模型的讨论。
可解释的视网膜假体人工智能：根据常规临床测量结果预测电极失活
摘要 — 为了提供适当程度的刺激，必须根据个人的感知阈值校准视网膜假体（“系统适配”）。然后可以停用无功能电极以降低功耗并改善视觉效果。然而，阈值不仅在不同电极之间变化很大，而且随着时间的推移也会变化很大，因此需要更灵活的电极停用策略。在这里，我们提出了一个可解释的人工智能 (XAI) 模型，该模型适用于大型纵向数据集，可以 1) 根据常规临床测量（“预测因子”）预测制造商选择在哪个时间点停用电极；2) 揭示这些预测因子中哪些最重要。该模型根据临床数据预测电极停用的准确率为 60.8%。使用系统适配数据时性能提高到 75.3%，当有后续检查的阈值时性能提高到 84%。该模型进一步确定了受试者的年龄和失明发作时间是电极停用的重要预测因子。依赖于常规临床措施的电极失活的精确 XAI 模型可能使视网膜植入物和更广泛的神经假体界受益。
通过多重 CRISPR/Cas9 介导的基因失活产生透明鳉鱼品系
摘要 身体色素沉着限制了体内成像，因此也限制了生物医学纵向研究的开展。一种绕过这一障碍的可能性是使用色素沉着突变体，这种突变体常用于斑马鱼和青鳉等鱼类。为了解决衰老的根本原因，短命的非洲鳉鱼 Nothobranchius furzeri 最近被确立为模型生物。尽管寿命短暂，但 N. furzeri 显示出哺乳动物衰老的典型迹象，包括端粒缩短、衰老细胞积聚和再生能力丧失。本文，我们报告了通过同时失活三个负责色素沉着的关键基因座来生成透明的 N. furzeri 系。我们证明这种名为 klara 的稳定系可用作不同应用的工具，包括行为实验和通过将荧光团整合到 cdkn1a (p21) 基因座来建立衰老报告基因，并在体内显微镜下复制所得系。
在 Dravet 综合征小鼠模型中，神经元间失同步先于癫痫发作
复发性癫痫是指大脑电活动的短暂异常。癫痫发作的机制基础以及定义的神经元亚型对癫痫病理生理学的影响仍不清楚。我们在雄性和雌性 Dravet 综合征 (Scn1a / ) 小鼠（一种具有显著温度敏感性癫痫的神经发育障碍）中，在温度诱发癫痫发作期间对大脑皮层进行了体内双光子钙成像。在基线和升高的核心体温后安静清醒状态下，Scn1a / 小鼠的假定主细胞和小白蛋白阳性中间神经元 (PV-IN) 的平均活动均高于野生型对照。然而，野生型 PV-IN 显示出对温度升高的进行性同步，而 Scn1a / 小鼠的 PV-IN 则没有这种同步。因此，Scn1a / 小鼠的发作间期 PV-IN 活性保持完整，但在癫痫发作前立即表现出同步性降低。我们认为，在 Dravet 综合征中，PV-IN 同步受损可能导致温度诱发癫痫期间转变为发作状态。
lig1失活选择性地抑制BRCA1突变细胞在体外和体内的生长
我们在11个BRCA1/2野生型和2个BRCA1突变癌细胞系中进行了CRISPR筛选，以识别与BRCA1突变合成致死的靶标。除了USP1，PARP1和POLQ外，我们还将DNA连接酶基因lig1确定为新的靶标，当被击倒后，会选择性地杀死BRCA1突变细胞。对乳腺癌和卵巢癌细胞系中Achilles数据库中BRCA突变的内部分析进一步验证了BRCA1突变细胞在LIG1上的超依赖性。使用CRISPRN，CRISPRI和RNAI对LIG1的单基因扰动证实了LIG1在BRCA1突变细胞系中失活的致命作用，但不能BRCA1/2野生型细胞系。可以通过与外源性野生型LIG1 cDNA相辅相成，证明遗传工具的目标性质可以挽救这种生存能力。使用可降解的DNA连接酶I融合蛋白，我们证明了DNA连接酶I蛋白水平与BRCA1突变细胞中的生存能力之间存在很强的相关性。酶上无活性的DNA连接酶I突变蛋白（LIG1 K568A）无法营救由内源性LIG1耗竭引起的生存力的损失，从而从小分子抑制剂的角度来支持该靶标的易生化性。使用BRCA1突变体MDA-MB-436衍生的肿瘤在体内复制这些数据，其中肿瘤生长在LIG1丢失后抑制了> 80％。