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冠状病毒刺突蛋白疫苗研发
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 6 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.06.09.141580 doi：bioRxiv preprint
基于刺突蛋白的亚基 SARS-CoV-2 宠物疫苗
推荐的校准对照。血细胞分析包括 20 个参数：白细胞 (WBC)、淋巴细胞数 (LYM#)、中等细胞数 (MID#；MID 细胞包括与单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、原始细胞和其他特定大小范围内的前体白细胞相关的较少出现和稀有细胞)、粒细胞数 (GRA#)、淋巴细胞百分比 (LYM%)、中等细胞百分比 (MID%)、粒细胞百分比 (GRA%)、红细胞 (RBC)、血红蛋白 (HGB)、平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC)、平均红细胞血红蛋白 (MCH)、平均红细胞体积 (MCV)、红细胞分布宽度-变异系数 (RDW - CV)、红细胞分布宽度-标准差 (RDW - SD)、血细胞比容 (HCT)、血小板 (PLT)、
刺突蛋白识别受体 ACE2 靶向识别...
全球范围内，大多数国家已经报告了全国范围内的社区传播 [5]。这种传染性致病性病毒感染了全球 213 个国家和地区，感染了约 7,436,895 人，导致 417,861 人确诊死亡（2020 年 6 月 10 日，21:38 GMT），并发生了 2 起国际传播 [6]。新型 COVID-19 的出现导致对新抗病毒策略的需求增加 [7]。但迄今为止，尚未开发出可以预防或治疗这些病原体引起的感染的特定药物、疫苗和疗法 [8]，[9]。
开发针对刺突蛋白和非刺突蛋白上保守表位的泛 SARS-CoV-2 疫苗，以实现强效、广泛和持久的免疫反应
我们探索了 UB-612 的加强免疫原性，UB-612 是一种多表位疫苗，含有 S1- RBD-sFc 蛋白和 Sarbecovirus N、M 和 S2 蛋白上序列保守的混杂 Th 和 CTL 表位肽。对于参与两剂 II 期试验的无感染参与者亚群 (N = 1,478)（年龄 18-85 岁），在第二剂后 6-8 个月给予 UB-612 加强剂（第三剂）。在加强剂后 14 天评估免疫原性，并监测总体安全性直至研究结束。加强剂诱导了针对活武汉 WT（VNT 50 ，1,711）和 Delta（VNT 50 ，1,282）的高病毒中和抗体；以及针对假病毒 WT（pVNT 50，11,167）和 Omicron BA.1/BA.2/BA.5 变体（pVNT 50，2,314/1,890/854）的抗体。老年人较低的原发性中和抗体在加强免疫后升高至年轻人的大致相同水平。UB-612 还诱导了强效、持久的 Th1 导向（IFN-γ + -）反应（峰值/加强免疫前/加强免疫后 SFU/10 6 PBMCs，374/261/444）以及细胞毒性 CD8 + T 细胞的强劲存在（峰值/加强免疫前/加强免疫后 CD107a + -Granzyme B +，3.6%/1.8%/1.8%）。这种 UB-612 加强免疫安全且耐受性良好，没有 SAE。
安全有效的二合一复制子和 VLP 微刺突疫苗
大型 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白是当前 COVID-19 候选疫苗的主要靶标，但可诱导非中和抗体，这可能导致疫苗引起的并发症或 COVID-19 疾病的加重。此外，在具有复制能力的病毒载体疫苗中编码功能性 S 可能会导致出现具有改变或扩大的趋向性的病毒。在这里，我们开发了一个安全的单轮弹状病毒复制子疫苗平台，用于增强 S 受体结合域 (RBD) 的呈递。采用结构引导设计来构建嵌合微刺突，该微刺突包含与源自狂犬病毒 (RABV) 糖蛋白 (G) 的跨膜茎锚序列相连的球状 RBD。编码微刺突蛋白的水泡性口炎病毒 (VSV) 和 RABV 复制子不仅允许抗原在细胞表面表达，还可以将其整合到分泌的非感染性颗粒的包膜中，从而将经典的载体驱动抗原表达和颗粒状病毒样颗粒 (VLP) 呈递结合在一起。单剂量原型复制子疫苗 VSVΔG-minispike-eGFP (G) 刺激小鼠产生高滴度的 SARS-CoV-2 中和抗体，相当于 COVID-19 患者体内的抗体滴度。使用相同复制子进行加强免疫可进一步增强中和活性。这些结果表明，弹状病毒微刺突蛋白复制子是使用具有复制能力的病毒和/或整个 S 抗原的疫苗接种方法的有效且安全的替代方案。
可溶性刺突 DNA 疫苗可提供长期保护性免疫，
此预印本的版权所有者于 2020 年 10 月 10 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.10.09.334136 doi: bioRxiv preprint
表达全长刺突蛋白的改良安卡拉痘苗 SARS-CoV-2 疫苗
摘要 迫切需要开发疫苗来预防 SARS-CoV-2 感染并减轻 COVID-19 大流行。在这里，我们开发了两种基于改良安卡拉痘苗 (MVA) 的疫苗，它们表达在融合前状态稳定的膜锚定全长刺突蛋白 (MVA/S) 或形成三聚体并分泌的刺突的 S1 区 (MVA/S1)。两种免疫原都含有受体结合结构域 (RBD)，这是抗体介导的中和的已知靶标。用 MVA/S 或 MVA/S1 免疫后，两种刺突蛋白重组体均诱导了针对纯化的全长 SARS-CoV-2 刺突蛋白的强 IgG 抗体。MVA/S 对纯化的 RBD、S1 和 S2 诱导了强烈的抗体反应，而 MVA/S1 诱导了对 RBD 区域外的 S1 区域的抗体反应。两种疫苗均在肺部诱发抗体反应，并与支气管相关淋巴组织的诱导有关。接种 MVA/S 而非 MVA/S1 疫苗的小鼠对 SARS-CoV-2 产生了强大的中和抗体反应，这与 RBD 抗体结合滴度密切相关。从机制上讲，S1 与 ACE-2 的结合很强，但在室温下长时间预孵育后会降低，这表明 RBD 会随时间发生变化。这些结果表明 MVA/S 是针对 SARS-CoV-2 感染的潜在候选疫苗。
SARS-CoV2 刺突蛋白多表位疫苗的计算机设计和表征
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2020 年 6 月 6 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.06.03.131755 doi：bioRxiv preprint
重新定位靶向刺突糖蛋白的配体作为抗 SARS-CoV-2 的潜在药物
从构象上看，刺突糖蛋白以同源三聚体的形式排列在病毒表面 [29]。当 RBM 被隐藏时，构象称为向下（受体不可接近）（见图 1C）。然而，同源三聚体是不对称的，因为它们不断进行结构重排（向上构象），以将病毒膜与宿主细胞膜融合 [13]。当两个 RBD 结构域被隐藏（受体不可接近）时，一个 RBD 结构域暴露（受体可接近），称为向上构象（见图 1D）。这是因为 S1 的 RBD 经历了铰链状运动 [32]。在 SARS-CoV 中，有两个铰链位点被鉴定（铰链 1 位点（354-361）和铰链 2 位点（552-563），它们负责上下切换
使用 CaverDock 和机器学习筛选全球批准的针对 SARS-CoV-2 高动态刺突糖蛋白的药物
新型严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 会引起病理性肺部症状。针对这种病毒的疫苗和药物的大多数开发工作都针对刺突糖蛋白，特别是其 S1 亚基，该亚基被血管紧张素转换酶 2 识别。在这里，我们使用内部开发的工具 CaverDock 使用低温电子显微镜结构 (PDB-ID: 6VXX) 和来自先前发布的分子动力学模拟的五个最密集簇的代表性结构对刺突糖蛋白进行虚拟筛选。配体数据集来自 ZINC 数据库，包括全球批准用于临床的药物。针对完整数据集计算了单个药物通过刺突糖蛋白同源三聚体通道的轨迹、它们在通道内的结合能以及它们与三聚体三个亚基的接触持续时间。然后使用多元统计方法建立结构-活性关系并选择运动抑制的最佳候选药物。这种用于快速筛选多状态蛋白质结构（6 种状态）中全球批准药物（4359 种配体）的新协议在完成计算的速度方面表现出很高的稳健性。该协议是通用的，可以应用于任何具有包含蛋白质隧道或通道的实验性三级结构的目标蛋白质。该协议将在 CaverWeb 的下一个版本中实现（https://loschmidt.chemi.- muni.cz/caverweb/），以便更广泛的科学界可以访问它。2021 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/）。