流感病毒糖蛋白血凝素 (HA) 参与病毒颗粒附着到宿主细胞膜受体和膜融合的关键步骤。由于其在甲型流感感染的初期起着至关重要的作用,HA 成为寻找新型类药物候选物的有希望的靶标。鉴于其在甲型流感感染早期的关键作用,过去几十年来,人们一直在大力开展针对 HA 的药物研发工作。药物研发研究主要依赖于阻止球状头部 (GH) 结构域中的受体结合位点识别唾液酸单元,或阻止病毒和细胞膜融合所需的构象重排。本文旨在总结以 HA 为靶点的小分子融合抑制剂的开发进展。为此,我们将主要关注与融合抑制剂结合的 HA 的 X 射线晶体结构分析。此外,本研究还旨在强调利用结构信息与分子建模技术来辨别融合抑制剂的作用机制以及协助设计和解释新型先导化合物的构效关系的努力。最后一部分将致力于阐明从已知小分子抗病毒药物转化为基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的靶向蛋白质降解开始的新型和有前景的抗病毒策略。这些知识将有助于开发经典和新型的基于结构的抗病毒策略,同时更深入地了解作用机制并尽量减少耐药性的影响。
嗜酸粒细胞增多症 (HES) 包括一系列疾病,其特征是持续性外周血嗜酸粒细胞增多症 (HE)(即嗜酸粒细胞计数 ≥ 1.5 × 10 9 /L 且嗜酸粒细胞 ≥ 10%,如果有记录,最好最短持续时间为 6 个月),伴有器官损伤和/或功能障碍,这些损伤和/或功能障碍归因于组织嗜酸粒细胞浸润和颗粒内容物释放。在大多数情况下,HE 与特应性疾病/过敏、寄生虫感染、药物、自身免疫性疾病和/或实体肿瘤有关。在少数情况下,它可能是潜在髓系/淋巴系肿瘤的主要表现之一。就血液学类型而言,近几十年来,对 HES 致病方面的了解不断进步,引起了人们对这些疾病的日益关注,2016 年 WHO 分类根据分子特征定义了多个亚组,目的是更好地描述这些综合征并确定哪些患者将受益于特定的药物靶向治疗。这篇综述文章将根据每种特定的分子改变全面概述 HES 的可能治疗方法,同时考虑酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体,这些方法已在临床实践中实施或目前仍在开发中。
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B化学与化学生物学系B化学与生物工程系,伦斯勒理工学院,Troy,Troy,纽约12180,美国