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World File Search System前药
“设计聚合物前药作为“药物靶向模型”
药物靶向是一种将药物特异性地递送至作用部位，同时尽量减少药物在非靶组织的分布的技术。这可以通过利用靶组织的独特属性来实现，例如其血管通透性、受体表达或 pH 值。通过将靶向部分（例如抗体、肽或小分子）整合到聚合物主链或药物缀合物中，可以将聚合物前药设计为靶向特定组织或细胞。
产前药物暴露的分子机制-...
“健康和疾病的发展起源” (DOHaD) 假说认为，早期环境暴露对个人健康具有持久影响，并永久影响生长、结构和新陈代谢。这种由胎儿压力引起的重新编程被认为会导致成年期心血管疾病的发展，例如高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭和对缺血性损伤的易感性增加。最近的研究表明，产前接触药物，例如糖皮质激素、抗生素、抗抑郁药、抗癫痫药和其他毒素，会增加成年后患心血管疾病的风险。此外，观察性和动物实验研究表明，产前药物暴露与后代心血管疾病的编程之间存在关联。这些影响背后的分子机制仍在探索中，但被认为与代谢失调有关。本综述总结了目前关于产前药物暴露与成年心血管疾病风险之间关系的证据。此外，我们还介绍了导致产前药物暴露后程序性心血管表型的分子机制的最新见解。
一种正交激活的 CRISPR-Cas13d 纳米前药，可逆转化学耐药性，从而增强化学光动力疗法
通过运输氧化/还原形式的谷胱甘肽及其药物偶联物来改变细胞的氧化还原状态；并且与癌症的不良临床结果（例如预后不良）密切相关。4因此，MRP1 是耐药癌细胞的“致命弱点”之一。5越来越多的证据表明，通过基因沉默方法下调 MRP1 基因可以逆转 MRP1 介导的耐药性。6例如，已发现成簇的规律间隔的短回文重复相关蛋白 9 (CRISPR-Cas9) 技术可以逆转由 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白介导的 MDR，由于其设计简单、靶区域灵活、编辑效率更高和多路复用，其结果明显高于其他基因编辑技术。 7 – 10 尽管取得了巨大进展，但大多数 CRISPR-Cas9 系统仍然存在一些棘手的问题，包括非靶标基因组改变和基因毒性、Cas9 特异性 T 细胞的潜在免疫风险以及不令人满意的靶向递送。8 为了应对这一挑战，RNA 引导的 VI 型 Cas 蛋白 CRISPR-Cas13d 已被证实可在不改变基因组的情况下敲低靶基因。11,12 重要的是，与 Cas9 蛋白相比，
综合临床前药物发现与开发服务（A4大小）
结构活性关系（SAR）计算机辅助药物设计（CADD）小分子化合物或图书馆的合成化学合成，发现和命中化合物的结构优化导致化合物的自定义合成，参考化合物和分子概念的特殊情况和分子构成，米中的构成，构成片段的构成，构成的构成，构成构成构成，构成片段，构成片段，构成片段构成，构成片段，构成片段构成的构成。同位素内部标准属性化合物的合成和手性化合物的分辨率缩放合成长达千克定量
糖苷酶激活的靶向癌症治疗前药
被称为“延伸药”，“生物可逆的衍生物”和“同源物”。5,6自1970年代初以来，这种方法已改善了癌症药物治疗。7通常由药物和一个与形成非活性底物相关的化学部分组成。用特定的生物学培养基（例如阿司匹林）或以更具针对性的方式激活后，通过进行特定的生化转化的酶，在体内释放活性药物以释放活性药物以发挥其治疗作用。碳水化合物是在体内发现的最丰富的大莫尔 - cule，并且在许多细胞相互作用（例如信号传导或细胞表面受体）中起关键作用。8由于癌细胞的快速增殖，存在高能需求。发现在癌细胞中过表达的葡萄糖转运蛋白（GLUTS），通过比正常细胞更高的葡萄糖增加葡萄糖的摄取来解决问题，这一现象称为“ warburg ectect factect”。9，这种影响受到科学界的关注，以设计和开发基于糖的靶向药物输送。10也已广泛报道说，各种糖苷酶在不同的癌症类型中过表达（见表1）。例如，在包括乳腺癌，11胃12和肝脏在内的许多癌症中，B-葡萄糖苷酶在许多癌症中被上调。13可以通过使用糖苷酶激活的前药来利用这种过表达来靶向许多不同的癌症。绝大多数基于碳水化合物的前药旨在改善药代动力学特性。，（图它们在水，低毒性和高生物相容性中表现出很高的溶解度。已经显示出几种细胞毒性剂，例如Glufosf- amide，Chlorambucil，Docetaxel，3-Paclitaxel等1）已被糖基化，发现对非癌细胞的毒性比亲本aglycons毒性小。35个肿瘤相关的碳水化合物抗原（TACA）是特定靶标，因此也被认为是癌症检测的良好生物标志物。它们对于基于碳水化的癌症疫苗至关重要，以改善免疫学
临床前药物安全评估中的代谢组学
＆！ƒպOLR-ubvom o = 1ou-ѵadna带有现有的cropoporids显示了古代样品中Acropora Palmata血统的占主导地位。（a）PCANGSD-构造的PCA显示了与现代物种簇相对于现代物种簇的位置。古老的样品（绿色三角形）小组与A. Palmata最接近。（b）基于投影的PCA结构在定性上产生了相似的结果。大约要点代表通过染色体夹克计算出的PC坐标不确定性。（c）ngsadmix图显示了具有k = 2的不同基团的祖先（k = 3，请参见图S4）。每个水平条代表一个来自标记人群的人。X轴标签显示在混合分析之前将每个样品分配给形态学上的种群。彩色条代表每组祖先的比例。[可以在wileyonlinelibrary.com上查看颜色图]
铜绿假单胞菌激活凝集素靶向前药，实现自毁性抗生素释放
摘要：慢性铜绿假单胞菌感染的特征是生物膜形成，这是铜绿假单胞菌的主要毒力因子，也是广泛耐药性的原因。氟喹诺酮类药物是有效的抗生素，但与严重的副作用有关。两种细胞外铜绿假单胞菌特异性凝集素 LecA 和 LecB 是关键的结构生物膜成分，可用于靶向药物输送。在这项研究中，几种氟喹诺酮类药物通过可裂解的肽接头与凝集素探针结合，产生凝集素靶向前药。从机制上讲，这些结合物因此在全身分布中保持无毒，并且只有在感染部位积聚后才会被激活以杀死细菌。合成的前药在宿主血浆和肝脏代谢存在下被证明是稳定的，但在体外，在铜绿假单胞菌存在下，会以自毁方式迅速释放抗生素货物。此外，该前药在体外表现出良好的吸收、分布、代谢和消除（ADME）特性和降低的毒性，从而建立了第一个针对铜绿假单胞菌的凝集素靶向抗生素前药。■ 介绍
多价 Ara-C-前药纳米共轭物在急性髓系白血病小鼠模型中实现了白血病细胞的选择性消融
a Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona, 08041, Spain b Josep Carreras Leukemia Research Institute, Barcelona, 08916, Spain c CIBER en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), Madrid, 280 Spain Advanced Institute of Chemistry (IIB), CSIC, Barcelona, 08034, Spain and Institute of Biotechnology and Biomedicine (IBB), Universitat Aut ` onoma de Barcelona, Bellaterra, 08193, Spain f Department of Genetics and Microbiology, Universitat Aut ` onoma de Barcelona, Bellaterra, 08 13, Spain g Pathology Hospital, Santa Claus u, Barcelona, 08025, Spain h Department of Hematology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, 08025, Spain i CIBER de Diabetes y Enfermedades Metab ́ olicas Asociadas (CIBERDEM), Madrid, 28029, Spain
结构引导的抗ich虫前药的微生物靶向
抽象的羧基酯前药被广泛用于增加膦酸酯抗生素的口服吸收和效力。前药可以掩盖有问题的化学特征，从而防止细胞摄取，并可能使组织特异性化合物递送。然而，许多羧基酯宣传片被血清酯酶迅速水解，从而限制了它们的治疗潜力。虽然基于羧基酯的前药靶向是可行的，但在微生物中的使用有限，因为尚未描述微生物酯酶特异性的促进性。在这里，我们确定了细菌酯酶，球和FRMB，这些酯酶激活金黄色葡萄球菌中的羧基酯前药。此外，我们确定了FRMB和GLOB的底物特异性，并证明了这些偏好的结构基础。最后，我们建立了人和小鼠血清的羧基酯底物特异性，最终确定了几种可能是耐血清酯酶耐药性和微生物不稳定的宣传片。这些研究将实现抗磷杆菌宣传的结构引导的设计，并扩大分子范围为靶向葡萄球菌病原体。
化学疗法引起的临床前药物发育认知下降的动物模型
摘要背景：关于缺氧性脑损伤中汽车改变的流行以及与患者的结局的关联知之甚少。我们旨在调查通过有针对性温度管理及其与结果关联的心脏骤停幸存者中的汽车。方法：对前瞻性收集的数据的回顾性分析。纳入标准：通过靶向温度管理治疗（TTM）治疗的成人心脏骤停幸存者。排除标准：创伤；败血症，醉酒；急性颅内疾病；超亚波血管疾病的史；严重的血液动力学不稳定；心输出机械支持；动脉二氧化碳部分压（PACO 2）> 60 mmHg;心律不齐；缺乏声学窗口。在体温过低（HT）期间，通过经颅多普勒（TCD）和在Normothermia（NT）期间评估一次脑动脉流量（FV）。FV和血压（BP），并计算了MXA（MATLAB）。MXA是FV和BP之间的Pearson相关系数。mxa> 0.3定义的更改的汽车。在医院出院时评估了生存。CA定义不利的神经系统效果（UO）3个月后，评估了3-5个评估的脑性能类别（CPC）。 结果：我们包括50名患者（2015年1月– DEC 2018）。 所有患者患有院外心脏骤停，有24例（48％）具有最初的令人震惊的节奏。 自发循环返回的时间为20 [10-35]。 ht（核心体温33.7 [33.2–34]°C）持续24 [23-28] H，然后重新加热和NT（核心体温：36.9 [36.6-37.4]°C）。脑性能类别（CPC）。结果：我们包括50名患者（2015年1月– DEC 2018）。所有患者患有院外心脏骤停，有24例（48％）具有最初的令人震惊的节奏。自发循环返回的时间为20 [10-35]。ht（核心体温33.7 [33.2–34]°C）持续24 [23-28] H，然后重新加热和NT（核心体温：36.9 [36.6-37.4]°C）。三十一名（62％）患者在出院时没有生存，有36名（72％）患有UO。MXA低于NT期间（0.33 [0.11-0.58]，而0.58 [0.30-0.83]； P = 0.03）。在HT期间，MXA在结果组之间没有差异。NT，MXA的UO患者高于其他患者（0.63 [0.43-0.83] vs. 0.31 [ - 0.01-0.67]; p = 0.03）。MXA在NT时的CPC值之间有所不同（p = 0.03）。具体来说，CPC 2组的MXA低于CPC 3和5组。在多变量分析中，初始不可震动的节奏，NT期间的高MXA和高度恶性的脑电图模式（HMP）与院内死亡率有关； NT和HMP期间的高MXA与UO相关。结论：TTM治疗的心脏骤停幸存者经常改变汽车。在Normothermia期间改变的汽车与不良预后独立相关。关键字：艾哥后脑损伤，神经系统损伤，温度管理