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小鼠视网膜色素变性相关突变 Prpf8 ...
一组患有视网膜色素变性 (RP) 的患者携带多种剪接体成分的突变，包括 PRPF8 蛋白。在这里，我们确定了小鼠 Prpf8 的两个等位基因，它们可复制或模仿 RP 患者中发现的异常 PRPF8——替代 p.Tyr2334Asn 和扩展蛋白质变体 p.Glu2331ValfsX15。表达异常 Prpf8 变体的纯合小鼠在前 2 个月内因大量颗粒细胞丢失而出现小脑进行性萎缩，而其他小脑细胞则不受影响。我们进一步表明，在两种 Prpf8-RP 小鼠品系的小脑中，一组 circRNA 均失调。为了确定使小脑对 Prpf8 突变敏感的潜在风险因素，我们在前 8 周监测了几种剪接蛋白的表达。我们观察到 WT 小脑中所有选定的剪接蛋白均下调，这与神经退化的开始相吻合。在表达突变 Prpf8 的小鼠品系中，剪接蛋白表达的减少更加明显。总之，我们提出了一个模型，其中在出生后组织成熟过程中，剪接体成分的生理性减少使细胞对异常 Prpf8 的表达敏感，随后 circRNA 的失调会引发神经元死亡。
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近年来，我的研究小组的工作集中在与生理和病理条件下的MRNA剪接和聚腺苷酸化有关的一系列项目上。其中一个项目发现了mRNA输出和组蛋白PREMRNA的哺乳动物3'末端处理因子CF I的新功能。最近，我们表明线粒体应力会影响基因组大规模的替代剪接，因此可能有助于神经退行性疾病的发病机理。目前，我们专注于三个主要研究线。第一个集中在SRPK2上，SRPK2是一种针对SR（丝氨酸/精氨酸富域）剪接因子家族的蛋白激酶。我们目前正在研究DNA损伤通过SRPK2活性的调节影响替代剪接的机制。第二个项目涉及将选择替代外显子选择与转录的机制。具体而言，我们正在研究梵天是哺乳动物SWI/SNF染色质复合物的组成部分，如何通过与聚烯基化机制的组件相互作用来促进替代末端外显子的选择。最近，我们在肌萎缩性侧索硬化症的细胞和小鼠模型中启动了miRNA表达的表征。并行，我们目前正在研究RNA结合蛋白在基因组稳定性和神经变性中的作用。努力和激发年轻研究人员的能力。能够建立新的跨学科方法。简历生于索伦戈（CH），1963年7月9日。为了解决所有这些问题，我们使用了生化和分子方法的组合，例如CRIPR/CAS9基因组编辑，显微镜，体外细胞培养系统（包括IPSCS划分的细胞TYE）和转基因小鼠模型。已在实验室接受了20多名本科生和10名前后研究员的培训，其中许多人从事学术研究中的成功职业。我们一直与意大利和国外的许多研究小组合作。这包括由瑞士国家科学基金会资助的大型跨学科网络项目。1983-1987硕士学位。帕维亚大学
细胞到患者的机器学习转移方法揭示了替代剪接变体中的新型基底样乳腺癌预后标记
背景：乳腺癌是全球女性死亡的十大原因之一。约 20% 的患者被误诊，导致早期转移、治疗耐药和复发。许多临床和基因表达谱已成功用于将乳腺肿瘤分为 5 种主要类型，这些类型具有不同的预后和对特定治疗的敏感性。不幸的是，这些谱未能将乳腺肿瘤细分为更多亚型，以提高诊断率和存活率。可变剪接正在成为一种新的高度特异性生物标志物来源，用于将肿瘤分为不同等级。利用乳腺癌细胞系 (CCLE) 和乳腺癌肿瘤 (TCGA) 中的大量公共转录组学数据集，我们已经解决了可变剪接变体对高度侵袭性乳腺癌进行细分的能力。
CLK 激酶抑制剂 1C8 和 GPS167 对上皮-间质转化和抗病毒免疫反应的影响揭示了它们的抗癌潜力
二杂芳酰胺基化合物 1C8 和氨基噻唑酰胺相关化合物 GPS167 可抑制 CLK 激酶，并影响多种癌细胞系的增殖。之前使用 GPS167 进行的化学基因组学筛选表明，与有丝分裂纺锤体组装相关的成分的消耗会改变对 GPS167 的敏感性。在这里，使用 1C8 进行的类似筛选也确定了参与有丝分裂纺锤体组装的成分的影响。因此，用 1C8 和 GPS167 处理的细胞的转录组分析表明，编码有丝分裂纺锤体组装成分的转录物的表达和 RNA 剪接受到影响。通过显示影响有丝分裂纺锤体组装的药物的亚毒性浓度会增加对 GPS167 的敏感性，证实了微管连接的功能相关性。1C8 和 GPS167 影响与肿瘤进展相关的通路中转录本的表达和剪接，包括 MYC 靶标和上皮间质转化 (EMT)。最后，1C8 和 GPS167 改变了参与抗病毒免疫反应的转录本的表达和可变剪接。与此观察结果一致，消耗双链 RNA 传感器 DHX33 可抑制 GPS167 介导的 HCT116 细胞细胞毒性。我们的研究揭示了 1C8 和 GPS167 影响癌细胞增殖以及转移关键过程的分子机制。
一种新型的剪接站点FHOD3创始人变体是巴尔干人群中肥厚性心肌病的常见原因 - 同类研究
肌节蛋白基因中的创始人变体占肥厚性心肌病（HCM）患者的疾病的相当比例。然而，有关非sarcomeric蛋白基因中的创始人变体的信息，例如最近才与HCM相关的FHOD3，仍然很少。在这项研究中，我们对134个概率的外显子组测序数据进行了复古分析，该数据具有HCM的复发性病原变体。我们发现了一种新型的病原变体C.1646+2T> C中的FHOD3中的杂合状态中的八个Proband中的杂合状态，并证实了其在七个添加亲戚中的存在。患有这种变体的人在疾病发作时具有广泛的年龄（4-63岁）。未观察到不良心脏事件。单倍型分析表明，具有这种变体的个体在周围具有大约5 Mbp的基因组区域，证实了变体的创始人效应。fhod3 c.1646+2t> c估计在居住在巴尔干地区的一个共同祖先中，在58代（95％CI：45-81）中出现。创始人FHOD3 c.1646+2t> c变体是我们同类HCM患者的第二大常见遗传变异，发生在16％的患有HCM的遗传原因的概率中，该概率比当前估计的0.5-2％的Causal FHOD3变量的比例高。我们的研究扩大了对HCM遗传原因的理解，并可能改善了这种情况的诊断，尤其是在巴尔干的患者中。
利用设计 PPR 蛋白构建多功能、可编程的 RNA 结合蛋白及其在哺乳动物细胞剪接控制中的应用
摘要：RNA 在基因表达中发挥着许多重要作用，并参与各种人类疾病。尽管基因组编辑技术已经建立，但与基于核苷酸的 RNA 操作技术（如 siRNA 和 RNA 靶向 CRISPR/Cas）相比，操纵特定细胞 RNA 分子的序列特异性 RNA 结合蛋白的工程化尚不成熟。在这里，我们展示了一种使用含五肽重复 (PPR) 基序的蛋白质的多功能 RNA 操作技术。首先，我们开发了一种基于 PPR 的设计序列特异性 RNA 结合蛋白的快速构建和评估方法。该系统已经能够稳定构建数十种针对长 18 nt RNA 的功能性设计 PPR 蛋白，该蛋白针对哺乳动物转录组中的单个特定 RNA。此外，设计 PPR 蛋白的细胞功能首次通过控制报告基因或内源性 CHK1 mRNA 的可变剪接得到证明。我们的研究结果展示了一种使用 PPR 蛋白的多功能蛋白质 RNA 操作技术，该技术有助于理解未知的 RNA 功能和创建基因回路，并有可能用于未来的治疗。
CRISPR基因编辑在多能干细胞中揭示了...
替代剪接已成为时空控制发育的基本机制。更好地了解这种机制的调节，不仅具有阐明基本生物学原理的潜力，而且还具有破译与正常剪接网络不正当调节的疾病有关的病理机制。在这里，我们利用了人类多能干细胞在人类肌发生过程中破译肌肉闪烁（MBNL）蛋白的作用，这是一个组织特异性剪接调节剂，其功能丧失与肌动症1型1型（DM1）相关，是一种遗传性神经肌肉肌肉疾病。多亏了CRISPR/CAS9技术，我们产生了在MBNL蛋白中耗尽的人类诱导的多能干细胞（HIPSC），并评估了它们损失对骨骼肌细胞产生的后果。我们的结果表明MBNL蛋白需要晚期肌源性成熟。此外，MBNL1和MBNL2的丧失概括了在HIPSC衍生的骨骼肌细胞中观察到的DM1的主要特征。比较转录组分析还揭示了由这些蛋白质调节的肌肉相关过程，这些过程通常在DM1中被误导。一起，我们的研究揭示了人类肌发生中MBNL蛋白的时间需求，并应促进能够应对这些MBNL蛋白功能丧失的新的治疗策略。
lncRNA 在水果和蔬菜中的新作用和机制
随着基因组测序技术的发展，水果和蔬菜中发现了许多长链非编码RNA（lncRNA）。lncRNA主要由RNA聚合酶II（Pol II）或植物特异性Pol IV/V转录和剪接，表现出有限的进化保守性。lncRNA通过基因表达调节、与激素和转录因子的相互作用、microRNA调控以及参与可变剪接等多种机制，对水果和蔬菜的各个方面进行复杂的调控，包括色素积累、生殖组织发育、果实成熟以及对生物和非生物胁迫的反应。本综述全面概述了lncRNA的分类、基本特征，最重要的是，对其功能和调控机制的最新进展进行了了解。
雌激素蛋白是一种孕激素的抑制剂，可以减轻Hutchinson – Gilford progeria综合征
摘要：Hutchinson – Gilford Forperia综合征（HGPS）是一种超稀有的人类早熟疾病，由于心脏病而导致死亡。几乎所有HGP的病例都是由LMNA基因的异常剪接引起的，该基因的剪接导致突变层层粘连蛋白A蛋白称为后代蛋白。在我们先前的研究中，已经证明对雌激素的治疗可降低雌雄蛋白的表达并改善体外和体内HGPS模型的衰老表型。在此记录中，心脏参数（中风量（SV），射血分数（EF），分数缩短（FS）等），该小鼠用超声心动图（在不同年龄在38周到50周）中喂食的是媒介物饮食或雌激素饮食，然后分析了心脏功能。我们还获得了LMNA WT/WT和LMNA G609G/WT
IHC面板标记
CD56，也称为神经细胞粘附分子，是一种在神经，神经胶质和骨骼肌细胞的细胞表面表达的均匀结合糖蛋白。CD56是天然杀伤细胞和许多其他免疫细胞的表型标记，包括α-β-beta T细胞，伽马三角细胞，树突状细胞和单核细胞。取决于蛋白质的剪接方式，功能可能会大大变化。通常，通过分析单个NCAM转录本发现了二十七种形式的NCAM。在发育中调节了NCAM的剪接形式的表达，因此提出了NCAM在发育中的作用。alpha 2，NCAM的8连锁多氨基酸修饰在神经发育和突触可塑性中起重要作用。在免疫组织化学中，CD56抗体可用于区分许多肿瘤，例如骨髓瘤，Wilm的肿瘤，神经母细胞瘤，Ewing的肉瘤等。