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时间表观基因组调节可实现有效的噬菌体工程和噬菌体 DNA 修饰的功能分析
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2024 年 1 月 28 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.01.28.577628 doi：bioRxiv 预印本
Rho激酶（岩石）抑制剂诱导BRCA2缺陷细胞中多种有丝分裂缺陷和合成致死性 婴儿的细粒度功能分析图... 恶性脊髓疾病和酪氨酸激酶抑制剂治疗的预测非线性建模 svep1是TIE1的结合配体，以VEGFC-独立方式影响面部淋巴发育的特定方面 无细胞 - 无DNA作为分化的潜在生物标志物... 硬化蛋白小分子抑制剂促进成骨... 通过脂肪通过果蝇血液屏障来调节睡眠 多器官中相关的巨噬细胞极化状态... npr3通过其双重功能作为清除和信号受体来调节神经rest和颅骨祖细胞的形成 心脏线粒体蛋白质组影响心脏肥大的遗传结构 使用先进的Intross Li 的遗传复杂性的定量性状和转录组分析遗传复杂性基础。 人类额叶皮层中的神经互动分离奖励和惩罚学习 开发由谷仓猫头鹰的听觉中脑中空间提示可靠性形成的频率调整 神经证据的人际交往对信心的社会交流 肠病毒D68的传播变化（EV 二甲双胍调节骨髓基质细胞在糖尿病小鼠中加速骨骼愈合 秀丽隐杆线虫男性和... 的神经递质地图集 比较小鼠和人的大脑
摘要由PARP抑制剂（PARPI）引起的DNA捕获多-ADP-核糖聚合酶（PARP）触发急性DNA复制应激和合成杀伤力（SL）在BRCA2缺陷型细胞中。因此，DNA损伤被接受为BRCA2缺陷细胞中SL的先决条件。相反，我们在这里表明，抑制BRCA2缺陷型细胞中的岩石独立于急性补充应力触发SL。此类SL在细胞因子衰竭引起的多倍体和双核之前。这种初始有丝分裂异常之后是其他M相缺陷，包括后期桥和异常有丝分裂数字，与多极纺锤体，超纯中心体和多核核酸相关。sl还通过抑制citron rho Icteracting激酶触发，这是另一种与岩石相似的调节细胞因子的酶。一起，这些观察结果表明，细胞因子衰竭会触发BRCA2缺陷细胞中有丝分裂异常和SL。此外，通过早期有丝分裂抑制剂1（EMI1）耗竭来预防有丝分裂进入，增强了用岩石抑制剂处理的BRCA2缺乏细胞的存活，从而增强了BRCA2缺乏细胞中M期与细胞死亡之间的关联。这种新颖的SL与PARPI触发的SL不同，并发现有丝分裂是BRCA2缺陷型细胞的跟腱。
胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
ANGPTL4 有助于患者生存，特别是它如何通过可能在耐药性中发挥作用来改变生存结果。我们使用 CRISPRa (MP2_ANGPTL4_OE) [21] 和 siRNA 敲低 (MP2_ANGPTL4_KD) 测量了 ANGPTL4 在 MIA PaCa-2 细胞系中过表达和敲低的影响。qPCR 显示，与非靶向对照向导相比，CRISPRa 成功地将 ANGPTL4 转录物的表达提高了 8 倍。同样，siRNA 敲低使对照系的表达降低了 90% 以上（图 1B，补充表 S1）。蛋白质水平受到类似影响（补充图 S1B）。我们使用 RNA 测序测量了修饰细胞系和对照的全局基因表达变化，结果显示 1198 个差异表达基因 (DEG) 符合以下标准：它们的平均读取数大于 10，绝对 log 2 倍变化 (log2FC) 至少
1个异质性和功能分析...
使用COL1A1在不同阶段的RNA染色，我们将心脏成纤维细胞分为四个发育阶段。通过分析来自两个小鼠菌株的18个阶段成纤维细胞的SCRNA-SEQ谱，我们确定了显着的异质性，从而保留了其前体细胞中的谱系基因表达。在主要成纤维细胞种群中，我们发现了各种细胞簇中WT1，TBX18和ALDH1A2基因的差异表达。谱系追踪研究表明，WT1-和TBX18阳性成纤维细胞源自相应的心外膜细胞。此外，使用有条件的基于DTA系统的消除，我们确定了成纤维细胞在早期胚胎和心脏生长中的关键作用，但在新生儿心脏的生长中却没有。此外，我们确定了细胞外基质基因和成纤维细胞 - 毛皮细胞配体 - 受体 - 受体相互作用的区域和阶段相关的表达。这种全面的理解阐明了心脏发育中的成纤维细胞功能。
婴儿的细粒度功能分析图...
抽象的慢性髓样白血病（CML）是一种血液癌，其特征是由费城染色体的产物（BCR-ABL-1酪氨酸激酶）驱动的成熟髓样细胞的产生失调。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被证明在治疗CML方面有效，但是即使在BCR-ABL1激酶结构域中没有突变的情况下，仍然有一群对TKI治疗反应的患者，这些患者也没有反应。发现新的策略以改善CML中的TKI治疗，我们开发了一种非线性数学模型的CML Hema- topoiesis，该模型结合了反馈控制和谱系分支。细胞–细胞相互作用使用自动模型选择方法以及先前的观察结果以及来自CML的嵌合BCR-ABL1转基因小鼠模型的新体内数据来限制。由此产生的序言模型捕获了疾病的各个阶段正常和CML细胞的动力学，并且表现出与CML患者的TKI治疗的可变反应。该模型预测，骨髓中CML干细胞比例的增加将降低疾病对TKI治疗的反应趋势，并与临床数据一致，并在小鼠中实验证实。该模型进一步表明，在我们假定的正常细胞和白血病细胞之间的相似性下，对TKI治疗的难治反应的关键预测指标是对正常造血干细胞自我更新的最大概率的增加。我们使用这些见解来开发临床预后标准，以预测TKI治疗和设计策略的功效以改善治疗反应。该模型预测，在应用TKI治疗的同时刺激白血病细胞的分化可以显着改善治疗结果。
从核存储池采样的生物膜的分类组成和功能分析
从放射性材料存储池的墙壁上存在的少量生物膜（例如，如果分类学表征和不同生物量贡献的估计是目标是目标）。尽管提取的DNA和测序是最广泛应用的方法，但提取的DNA上的16S/18S rRNA扩增是其在定量方面的可靠性，因为产量可以依赖于物种。在这里，我们提出了一种串联质谱法蛋白型蛋白型方法，该方法包括获取肽数据并将其解释然后针对通才数据库而没有任何先验的数据库。将肽序列信息转化为有用的分类信息，该信息允许在不同的分类学等级获得不同的生物量贡献。第一次使用这种新方法来分析从用于将放射性来源存储在核设施中的池中收集的微量材料中分析生物膜的组成。对于这些生物膜，我们报告了三个属的鉴定，即鞘花，花椰菜和酸源，以及它们通过元蛋白质组学的功能表征，这表明这些生物是代谢活性的。基因本体论的差异表达在两种主要微生物之间的goslim术语突出了它们的代谢专业化。
遗传学年度评论：可扩展的功能分析用于解释人类遗传变异
大规模 DNA 测序从根本上改变了我们在整个生命科学领域探索疾病生物学机制的能力。基因组技术的可及性正在改变临床上的患者管理，并以越来越大的规模和分辨率推动分子、生物物理和细胞研究。在这里，我们回顾了序列功能研究在全面人类遗传变异集的大规模功能评估中的效用和应用，重点是单核苷酸变异 (SNV)。我们概述了可扩展功能检测设计的基本原理，并提出了选择替代模型系统和实验方法的框架。虽然本综述重点关注基于细胞的 SNV 检测，但相同的原理可能适用于一系列模型系统和遗传变异类型。人类疾病遗传学领域的主要目标是将基因位点与疾病和性状相关的表型联系起来。在最初的人类参考基因组的基础上，研究人员在对遗传变异进行分类方面取得了巨大进展（1、24、101、119、121、191）。大规模人群的基因分型和测序[例如英国生物样本库（25）、All of Us（6）和日本生物样本库（141）]，以及个人健康、人口统计和生活方式信息，已帮助将数千个基因位点与人类特征和疾病联系起来，并随着测序人群规模和多样性的增加而继续揭示遗传关联（24、181）。尽管基于人群的研究越来越有能力将常见变异与人类表型联系起来，但它们不适合对罕见和极其罕见的变异进行关联——这些变异占大多数遗传变异，并且往往对疾病表型的影响比常见变异更大（33）。考虑到目前人类群体中几乎存在所有可能的单核苷酸变异（122, 195），即使是最罕见的变异也需要进行功能评估。在这里，大规模的序列功能研究对于通过实验推断变异的影响至关重要。此外，对于常见变异，这些研究可以帮助在数千种常见性状相关单倍型中识别致病变异（61）。展望未来，序列功能研究对于加快评估等位基因频率范围内的遗传变异至关重要，并在此过程中帮助我们了解变异功能障碍的机制。到目前为止，可扩展的变异效应多重分析（MAVE）已经共同探究了数十万种遗传变异的功能后果，涵盖编码元件（18、21、28、50、73、74、77、78、81、88、96、112、124、127、143、173、175、194、196）和非编码元件，例如剪接位点（15、20、72、97、102、197）非翻译信使 RNA（mRNA）区域（163）、启动子（108）和增强子（108、135、148）。这些变异到功能 (V2F) 研究可以生成变异效应 (VE) 图谱，捕捉目标元素内所有可能的替换对功能的影响，包括尚未在人类中观察到的变异的影响。目前，人们正在形成一个共同的愿景，即建立一个涵盖人类基因组中所有功能元素的 VE 图谱 (11)——其关键要求是建立一套协调的可扩展功能检测方法。
使用 ACEofBASEs 靶标预测对具有碱基编辑的 DNA 变异进行精确的体内功能分析
摘要单核苷酸变异 (SNV) 是影响个体性状和疾病易感性的普遍遗传因素。碱基编辑器、橡胶和铅笔基因组编辑工具的最新开发和优化现在有望实现对模型生物中的 SNV 进行直接功能评估。然而，缺乏有助于靶标预测的生物信息学工具限制了碱基编辑在体内的应用。在这里，我们为青鳉 (Oryzias latipes) 和斑马鱼 (Danio rerio) 中的腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑提供了一个框架，非常适合可扩展的验证研究。我们开发了一个在线碱基编辑工具 ACEofBASEs（对碱基编辑的仔细评估），通过简化 sgRNA 设计和进行脱靶评估来促进决策。我们在青鳉和斑马鱼中使用最先进的腺嘌呤 (ABE) 和胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 来高效编辑眼色素沉着基因和转基因 GFP 功能。编码肌钙蛋白 T 和钾通道 ERG 的基因中的碱基编辑忠实地再现了已知的心脏表型。等位基因的深度测序揭示了预期编辑的丰富性，而 ABE8e 和 evoBE4max 的插入或删除 (indel) 事件水平较低。我们最终在 F0 和 F1 中验证了先天性心脏病 (CHD) dapk3、ube2b、usp44 和 ptpn11 的新候选基因中的错义突变，这些目标基因中有基因型-表型相关性。该碱基编辑框架适用于鱼类中可获得的多种 SNV 易感性状，有助于直接验证候选基因并确定其优先级，以便进行详细的机制下游研究。
sma 3401 功能分析
梅鲁科技大学梅鲁科技大学梅鲁科技大学梅鲁科技大学梅鲁科技大学邮政信箱 972-60200 – 梅鲁 - 肯尼亚。电话：+254 (0)799529958, +254 (0)799529959, +254 (0)712524293 电话：+254 (0)799529958, +254 (0)799529959, +254 (0)712524293 电话：+254 (0)799529958, +254 (0)799529959, +254 (0)712524293 电话：+254 (0)799529958, +254 (0)799529959, +254 (0)712524293 网站：www.must.ac.ke 电子邮件：info@must.ac.ke
CRISPR/DCAS9工具包用于玉米基因的功能分析
确实有效。使用基于DCAS9（PDA2），DCAS9-VP64（PDA3）或DCAS9-SRDX（PDA4）载体的CRISPRA/CRISPRI原生质体系统，我们测试了前四个GRNA候选者的有效性，靶向PDS1，CHLH和TRXH和TRXH，FICE（FICE）和3和TRXH，FICE（FICE）和3（FICE）2及3次。与其他关于DCAS9活性的报道类似，我们观察到PDA2在CHLH表达上表现出一些抑制活性（图3A），尽管对于某些GRNA，PDA4的幅度较大（图3B）。用PDA3（CRISPRA构建体）测试，表明TRXH表达增加了两倍，具体取决于GRNA共转染了哪个GRNA（图3C）。这项研究中观察到的GRNA之间的有效性不同，重申了测试多个候选物的必要性。