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World File Search System功能障碍
患者特异性TBX5-G125R变体诱导深刻的转录放松调节和心房功能障碍
结果：我们发现Holt -Oram综合征患者心房额外的收缩期和心室传导障碍的高发生率。TBX5 G125R/+小鼠在形态上不受影响，并且显示出可变的RR间隔，心房额外的收缩期和对心房颤动的敏感性，让人联想到TBX5-P.G125R患者。心房传导速度不受影响，但与对照组相比，在TBX5 G125R/+小鼠的分离的心肌细胞中，分离的心肌细胞中延长了收缩和舒张性细胞内钙浓度。心房的转录分析揭示了心肌细胞与其他细胞类型的最深刻的转录变化，并在一千个编码和非编码转录本上鉴定出差异表达。表观遗传分析发现了数千个TBX5-P.G125R敏感的，推定的调节元件（包括增强剂），这些元件可在心房心肌细胞中获得可及性。大多数可访问性增加的站点被TBX5占据。对于转录因子的SP（特异性蛋白）和KLF（特异性蛋白）（特异性蛋白）（特异性蛋白）（Krüppel样因子）家族的DNA结合基序的少量位点富含。这些数据表明，TBX5-P.G125R会诱导调节元件活性的变化，改变转录调控以及心肌细胞行为的变化，这可能是由DNA结合和合作特性改变引起的。
抗糖尿病药对勃起功能障碍的影响
背景：勃起功能障碍（ED）被认为是糖尿病（DM）的并发症之一，影响约35-75％的糖尿病患者。研究表明，抗糖尿病药物可能会缓解糖尿病患者，但不同药物类别的影响仍然未知。目的：我们的研究旨在研究各种抗糖尿病药物对ED的影响。材料和方法：遵守系统审查和荟萃分析（PRISMA）指南的首选报告项目，进行了系统的审查和荟萃分析，重点是将抗糖尿病药物和ED关联的临床研究。从PubMed，Embase和Cochrane库数据库中寻求相关研究。审查经理5.4.1促进了荟萃分析和亚组分析，而Stata 15.1被用于敏感性分析，以确保结果鲁棒性。结果：初始搜索在数据库中产生了3,906篇文章。在筛选了3,906篇文章的标题和摘要并对30篇选定文章进行全文综述后，我们最终选择了三项研究进行分析。我们最重要的发现是，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAS）在改善糖尿病患者的勃起功能障碍方面表现出优于二甲双胍的优势（Z = 2.41，p = 0.02），在BMI或肥胖具有较高的患者中观察到了特别值得注意的作用（Z = 2.26，P = 0.02，P = 0.02）。这表明GLP-1RA可能为该患者人群提供有希望的治疗选择。此外，噻唑烷二酮可能会增强性功能，尽管其安全性和功效需要进一步确认。acarbose，胰岛素和钠 - 葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2I）也显示出对ED产生积极影响的潜力，但需要更多的研究来确定其功效。最后，二甲双胍和磺酰脲对ED的影响尚不确定，而现有研究的证据混杂。结论：总而言之，GLP-1RA在改善糖尿病患者的勃起功能障碍方面表现出比二甲双胍的优势。其他抗糖尿病药物还显示出增强该人群中勃起功能的潜力，但是需要进一步的广泛临床试验来解决知识差距和安全问题。关键词：抗糖尿病药物，勃起功能障碍，肥胖，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，血管内皮功能
o r i g i n a l r e s a r c h研究药物诱导的甲状腺功能障碍的不良事件与非选择性RET多激酶抑制作用相关
目的：本研究旨在通过使用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的数据进行药物守护性分析来研究非选择性RET激酶抑制剂与甲状腺功能障碍（TD）之间的潜在关联。方法：从FAERS数据库中获得非选择性RET MKI的数据，跨越2015年第一季度到2023年第四季度。不成比例分析用于量化与非选择性RET MKI相关的AE信号并识别TD AE。亚组分析和多元逻辑回归用于评估影响TD AES发生的因素。时间发作（TTO）分析和Weibull形状参数（WSP）测试。结果：描述性分析表明，与非选择性RET MKI相关的TD不良事件的趋势越来越大，报告的严重反应很明显。使用ROR，PRR，BCPNN和EBGM算法的不成比例分析始终显示出Sunitinib，Cabozantinib和Lenvatinib与TD不良事件之间的正相关。亚组分析基于年龄，性别和体重强调了对TD的差异敏感性，每个抑制剂都观察到了不同的模式。逻辑回归分析确定了独立影响TD不良事件发生的因素，强调了年龄，性别和体重在患者分层中的重要性。发出的时间分析表明用非选择性RET MKI治疗后TD不良事件的早期表现，随着时间的推移风险降低。结论：我们研究的结果表明使用非选择性RET MKI与TD AE的发生之间存在相关性。这可以为非选择性RET MKI的临床监测和风险识别提供支持。然而，需要进一步的临床研究来证实这项研究的结果。关键字：药物诱导的甲状腺功能障碍，非选择性RET MKIS，药物守流，FDA不良事件报告系统，临床监测
mybpc3（c.194c> t）突变介导的RYR2功能障碍有助于HIPSC建模揭示的扩张心肌病的致病性表型
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ezh2在单核细胞分化限制心脏功能障碍期间作为表观遗传检查点调节剂
组蛋白H3K27甲基化的表观遗传调节最近已成为替代免疫调节的M2样巨噬细胞极化期间的关键步骤。已知会影响心肌梗塞后心脏修复（MI）。 我们假设负责H3K27甲基化的EZH2可以在此过程中充当表观遗传检查点调节剂。 我们在单核细胞分化为体外的M2巨噬细胞中，以及在体外的M2巨噬细胞中分化为M2巨噬细胞，以及在免疫后的巨噬细胞中，在体外阶段中，表观遗传酶的定位是表观遗传酶的假定胞质不活跃定位。 此外，我们表明，使用GSK-343的药理EZH2抑制分析了二价基因启动子的H3K27甲基化，从而增强其表达以促进人类单核细胞修复功能。 与这种保护作用相一致，GSK-343治疗加速了心脏炎症分辨率，可防止体内MI小鼠的梗死扩张和随后的心脏功能障碍。 总而言之，我们的研究表明，对心脏效果的药理学表观遗传学调节可能会有望限制MI后限制心脏不良改造。组蛋白H3K27甲基化的表观遗传调节最近已成为替代免疫调节的M2样巨噬细胞极化期间的关键步骤。已知会影响心肌梗塞后心脏修复（MI）。我们假设负责H3K27甲基化的EZH2可以在此过程中充当表观遗传检查点调节剂。我们在单核细胞分化为体外的M2巨噬细胞中，以及在体外的M2巨噬细胞中分化为M2巨噬细胞，以及在免疫后的巨噬细胞中，在体外阶段中，表观遗传酶的定位是表观遗传酶的假定胞质不活跃定位。此外，我们表明，使用GSK-343的药理EZH2抑制分析了二价基因启动子的H3K27甲基化，从而增强其表达以促进人类单核细胞修复功能。与这种保护作用相一致，GSK-343治疗加速了心脏炎症分辨率，可防止体内MI小鼠的梗死扩张和随后的心脏功能障碍。总而言之，我们的研究表明，对心脏效果的药理学表观遗传学调节可能会有望限制MI后限制心脏不良改造。
反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
甲基苯丙胺的自我给药会引起大鼠内侧前额叶皮层的神经元功能障碍，在性别特异性和戒断时间依赖的人体中
甲基苯丙胺（甲基苯丙胺）是全球使用的最广泛使用的非法药物之一，发挥了有效的心理刺激作用，可增强其高度上瘾的性质。慢性甲基苯丙胺的使用与严重的认知障碍有关，尤其是在执行功能，决策和工作记忆中，即使在停止使用甲基甲基苯丙胺后也持续了很长时间。这些认知统计与内侧前额叶皮层（MPFC）中谷氨酸能锥体神经元功能障碍有关，该神经元调节成瘾和认知。人类和动物研究都强调了甲基苯丙胺诱导的MPFC功能障碍，这有助于强迫行为和复发。新兴的证据还强调了甲基甲基苯丙胺障碍（MUD）的性别差异显着差异。先前的研究表明，男性和女性的甲基诱导的行为和神经元功能障碍是不同的，但是细胞和分子机制尚未完全了解。使用行为和电生理方法（全细胞弥补），这项研究确定了自我管理的METH（METH-SA）的MPFC中神经元功能障碍的某些性别差异，然后是短（2-5 d）或长期（≥30d）的短（2-5 d）或退出。我们发现，男性和雌性大鼠都以相似的模式自我施用甲基苯丙胺。然而，性别之间的MPFC神经元中产生的不良，多动症和钙失调不同。这种特异性神经元功能障碍分别与短期或长期戒断有关。通过理解不同的性别行为/神经元差异后，我们的新颖发现表明了性别作为生物学变量在甲基化和复发中的作用，并揭示了药物使用环境对MPFC神经元功能障碍的影响，在戒断过程中，在戒断过程中提供了洞察力治疗，从而提供了性别 - 适用策略。
TDP-43聚合播种会损害自动调节并导致TDP-43功能障碍
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月12日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.11.637743 doi：Biorxiv Preprint
细胞功能障碍和死亡作为糖尿病的治疗剂
巴黎大学，INSERM，PARCC，巴黎F-75006，法国B CIC1418和DMU卡，AP-HP：巴黎的公共援助疗程，PARCC，欧洲医院Georges-Georges-Pompidou，56 Rue Leblanc，Paris f-75015 Pompidou and Necker医院，巴黎，法国D心脏病学系，神经肌肉病理学中心，AP-HP，Cochin医院，Cochin医院，巴黎，法国E高血压部和AP-HP的DMU Carte，AP-HP，欧洲Georges-Pompidou医院，巴黎F-75015 F-75015，法国G心脏病学系和DMU Carte，AP-HP，欧洲医院Georges-Pompidou，Paris F-75015，法国
iTrace功能障碍镜头指数的特异性和敏感性早期诊断性白内障
ITRACE功能障碍透镜指数（DLI）提供了一种定量方法来评估晶状体，并有可能促进白内障的早期检测。在全球范围内，白内障的患病率由于人口老龄化而增加，在摩洛哥，它们仍然是可逆失明的重要原因。本研究研究了DLI在识别大量患者中白内障时的特异性和敏感性，重点是将早期白内障与影响视觉质量的其他条件区分开。DLI产生从0到10的分数，提供了一个客观镜头质量度量，其值较低，表明功能障碍。在621例患者（1242眼）的队列中，243只眼睛显示DLI <5。，有56只眼睛证实了白内障和187只眼睛，表现出各种眼部条件但清晰的镜头。 结果表明，识别DLI <5阈值内白内障的100％灵敏度，特异性为72.4％。 这些发现突出了DLI作为早期白内障的诊断工具的实用性，尽管受到眼部特征（例如轴向长度和角膜结构）的变化。，有56只眼睛证实了白内障和187只眼睛，表现出各种眼部条件但清晰的镜头。结果表明，识别DLI <5阈值内白内障的100％灵敏度，特异性为72.4％。这些发现突出了DLI作为早期白内障的诊断工具的实用性，尽管受到眼部特征（例如轴向长度和角膜结构）的变化。