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PD1/PD-L1 拮抗剂对骨重建的有利影响：一项探索性前瞻性临床研究和体外验证
摘要 背景 癌症患者的骨骼发病率对生活质量有重大影响，在改善结果的同时保持骨骼健康是现代抗肿瘤治疗策略的重要目标。尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 在疾病早期阶段被广泛使用，但其对骨骼的影响仍不甚明了。在此，我们通过纵向评估癌症患者的骨转换标志物并在新型生物工程 3D 骨重建模型中进行验证，全面研究了 ICI 对骨骼健康的影响。方法进行了一项探索性纵向研究，在晚期癌症患者中，每次应用 ICI（程序性细胞死亡 1 (PD1) 抑制剂或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂）前 6 个月或直到病情进展之前，评估骨吸收（C 端肽，CTX）和骨形成（I 型原胶原 N 端前肽，PINP 和骨钙素，OCN）的血清标志物。为了验证体内结果，我们评估了 ICI 治疗后破骨细胞 (OC) 和成骨细胞 (OB) 的分化。此外，通过免疫组织化学、共聚焦显微镜和动态 3D 骨模型中的蛋白质组学分析评估它们对骨重建的影响。结果在治疗的第一个月，CTX 水平急剧下降但时间短暂。相反，我们观察到 4 个月治疗后血清 PINP 和 OCN 水平延迟增加。在体外，ICI 通过抑制 STAT3/NFATc1 信号传导（但不抑制 JNK、ERK 和 AKT）来损害破骨细胞前体的成熟，同时对成骨没有任何直接影响。然而，使用我们的生物工程 3D 骨模型，该模型能够同时分化 OB 和 OC 前体细胞，我们证实了暴露于 ICI 时 OC/OB 活性的解偶联，这是通过展示 OC 成熟受损以及 OB 分化增加来实现的。结论我们的研究表明，抑制 PD1/PD-L1 信号轴会干扰骨转换，并可能通过间接促进成骨对骨骼发挥保护作用。
国会记录 - 烯酸盐S336
关于Barrasso先生的账单和联合决议的陈述（对他本人，R Isch先生，R Ounds先生，L Ummis女士和S Heehy先生）S。211。修改1976年《联邦土地政策与管理法》的法案，以改善放牧许可证和租赁的管理，并出于其他目的；到能源和自然资源委员会。巴拉索先生。总统先生，我要求一致同意该法案的文本印在R Ecord中。没有反对意见，该法案的文本被命令在RECORD中印刷，如下所示：S。211是由参议院和美国代表众议院在国会组成的参议院和众议院颁布的，第1节。简短标题。该法案可能被认为是“牧场和自然保护健康法案”的“弹性”。sec。2。在极端自然事件和灾难中，暂时使用放牧许可或租赁的持有人的空置放牧分配。1976年《联邦土地政策与管理法》的第四章（美国法典第43卷1751 et seq。）通过在结尾处添加来修改：‘‘sec。405。在极端自然事件和灾难期间，提供给放牧许可证或租赁的持有人提供的空置放牧分配。‘（a）腹部con的文化。在本节中，“相关秘书”一词的意思是 - ‘（1）农业秘书，并向国家森林系统土地重新了解；和‘（2）关于公共土地的秘书。‘（b）a llotments 。—’（1）一般。与持有人可以向持有人提供放牧许可或租赁的租约或租赁所发行的任何一项临时使用暂时使用的临时使用，如果'（a）1或更多地覆盖了固定或租赁的持有或租赁的允许或租赁范围或租赁范围或租赁的范围，则由于不可预见的事件或灾难（包括过度的天气事件，干旱，野火，野火，节日或枯萎病），这是由有关秘密的事件确定的，这是无法使用的；和‘（b）有关的秘书确定，空置的放牧分配是临时放牧的选择。‘（2）ter和条件。—在确定根据本小节提供的临时使用空缺的放牧分配的许可或租赁中的条款和条件，有关秘书，‘（a）应考虑最新的术语和条件。
Clitoria ternatea提取的壳聚糖纳米颗粒改善糖尿病和氧化应激
2型糖尿病（T2DM）是扩大的全球健康问题之一，是最常见的代谢性疾病，其特征是高血糖，这显着有助于产生活性氧（ROS）。文献中已经提到了400多种具有降血糖活性的植物。Clitoria ternatea（C。ternatea）通常称为蝴蝶豌豆或亚洲鸽子，是Fabaceae家族的植物种类成员。这项研究的主要目的是评估链霉菌素（STZ）产生的正常和糖尿病2中的甲状腺梭菌（CT-MX）和/或壳聚糖负载的纳米颗粒（CHNPS）抗透明血糖和抗氧化作用的甲醇提取物。总共将20个雄性白化大鼠分为4组，对照非糖尿病（NC），STZ/糖尿病控制，STZ/糖尿病 + CT -MX和STZ/糖尿病 + CT -CHNPS组。28天后，评估了评估评估胰岛素水平，空腹血糖（FBG），天冬氨酸转氨酸酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽（GSH），脂质过氧化物过氧化物和mRNA基因的表达。对胰腺组织进行了组织病理学和免疫组织化学研究。在STZ/糖尿病（GP2）大鼠中，FBG，AST，ALT以及CDKN1A和TP53基因表达的水平显着增加。此外，高血糖诱导的肝氧化态可以通过SOD和GSH水平的脂质过氧化和恶化的显着增加来证明。纳米载体剂在抗氧化后显示出极好的抗血糖和作用，使其成为糖尿病患者的有前途的技术。相反，STZ/糖尿病 + CT -MX和STZ/糖尿病 + CT -CHNP都显示出与糖尿病相关并发症的明显改善。但是，STZ/糖尿病 + CT -CHNP（GP4）大鼠显着抑制了产生的氧化应激和改善的抗氧化活性，肝功能和胰岛素分泌。此外，与GP2相比，它们的胰腺截面具有正常分布和β细胞数量的正常再生胰腺内分泌胰岛，与GP2相比，具有正常分布和β细胞的数量，并抑制炎症和凋亡基因表达的建筑。
npl报告iea 2国家时机的经济影响...
执行摘要 本文件解释了国家计时中心 (NTC) 计划的首选方案将如何帮助英国特定行业公司的发展，这些公司的创新活动由该中心支持。根据 NPL 的首选方案，该中心将提供专业设施来测试新产品的性能，并通过合作研发项目和培训服务建立专业知识。（本文件仅考虑首选方案，不审查商业案例大纲中给出的专家主导的方案分析。）NPL 长期以来一直在评估其计划的经济效应，表明公司的就业增长与过去使用 NPL 产品和服务之间存在密切联系。该证据已用于填充模型中的参数，该模型将 BEIS 的公共资金与获得 NPL 支持的公司之间的就业增长联系起来。简而言之，本文中的分析通过将新中心的资源配置视为 NPL 从 BEIS 获得的资金增加来估计 NTC 对客户和合作者的预期影响。此外，本文中的分析并未考虑建立 NTC 的成本；但也没有考虑防止（或减轻）依赖 GNSS 信号进行计时和同步的基础设施中断的潜在好处。相反，它考虑了首选方案所带来的创新活动的额外成本和好处。也就是说，分析的进行方式就好像 NTC 已经建成一样，因此在 GNSS 中断的情况下提供了一些支持，因此现在要问的问题是“政府是否应该提供额外资金（例如在 NPL 上的资源支出和对公司的补助金），以便 NTC 能够支持新计时和同步解决方案的开发和商业化？”基于这种方法，分析发现预期总收益为 8300 万英镑，一旦在十年评估期内扣除投资成本，净现值为 5700 万英镑。第一部分是本文的动机，并概述了分析。第 2 至 4 节提供市场分析、一些技术预测，并解释 NTC 将如何通过支持创新创造价值。第 5 至 10 节设置模型并引导读者完成分析。最后，还有一系列附件，讨论收益机制和计量经济学分析的更多细节。
通过其分泌的代谢物揭示枯草芽孢杆菌DSM 29784家禽益生菌的好处：一种体外方法
摘要益生菌枯草芽孢杆菌29784（BS29784）通过生物活性代谢物低黄嘌呤（HPX），烟酸（NIA）（NIA）和Pantothenate（PTH）来维持鸡的肠道健康，从而增强动物的韧性和性能。在这里，使用肠球菌在体外模型中，我们确定了这些代谢产物与肠道弹性的三个支柱之间的功能联系：免疫反应，肠壁和微生物群。我们在体外评估了BS29784营养细胞，孢子和代谢产物的能力，以调节全球免疫调节剂（使用HT-29-NF-κB和HT-29-AP-1报道细胞），肠道完整性），肠道完整性（HT-29-MUC2报道细胞）（HT-29-MUC2报道细胞和CACO-2细胞）以及CACO细胞（CACO-2），以及CACO-2-2。最后，我们使用鸡肉肠含量作为接种，模拟了肠发酵，以确定BS29784代谢产物对微生物群及其发酵型的影响。BS29784营养细胞比孢子更有效地降低了炎症反应，这表明它们的益处与代谢活性有关。为了评估这一假设，我们分别研究了BS29784代谢产物。结果表明，每个代谢产物都有不同的有益作用。pth和niA降低了促炎性途径AP-1和NF-κB的激活。HPX通过增强MUC2表达上调粘蛋白的产生。HPX，NIA和PTH增加了细胞增殖。PTH和HPX通过限制渗透性的增加来提高上皮弹性对炎症挑战。在盲肠发酵中，nia增加了乙酸乙酸盐，HPX增加了丁酸酯，而PTH则增加了乙酸乙酸酯，丁酸酯和丙酸酯。在回肠发酵中，PTH增加了丁酸酯。 所有分子调节菌群，解释了不同的发酵模式。 总的来说，我们证明了BS29784通过其分泌的代谢物在弹性的三条线上作用，从而影响了肠道健康。在回肠发酵中，PTH增加了丁酸酯。所有分子调节菌群，解释了不同的发酵模式。总的来说，我们证明了BS29784通过其分泌的代谢物在弹性的三条线上作用，从而影响了肠道健康。
人乳寡糖：结构和功能
寡糖（来自希腊语ὀλίγοςOlígos，“少数”和σάκχαρSácchar，“糖”）是糖（糖）聚合物，其中包含少量数量（通常为3-10个或更多）单糖（简单糖）。与大多数其他哺乳动物的牛奶不同，人乳是独特的，因为它含有高浓度的150多种不同且结构上不同的寡糖。实际上，对于5-15 g/L，成熟牛奶中的人牛奶寡糖（HMO）的总浓度通常超过人奶蛋白的总浓度，使HMOS成为仅次于简单的牛奶糖乳糖和脂质的第三大分子，而不是计算水[1]。HMO包含多达5个不同的构建块（单糖）：葡萄糖（GLC），半乳糖（GAL），N-乙酰基葡萄糖胺（GLCNAC），Fucose（FUC）和唾液酸（SIA）。根据使用了哪些构建块以及如何将它们链接在一起[1]，从而生成不同的HMO。图1a显示了HMO结构组件的蓝图。所有HMO在还原端携带乳糖（GALβ1-4GLC）。乳糖可以通过二糖乳糖-N-生物（GALβ1–3GLCNAC）或n-乙酰氨基胺（GALβ1-4GLCNAC）的添加来拉长。乳糖或细长链可以用唾液酸在α2-3-或α2-6-链接中修饰，在α1-2-，α1-3-或α1-3-或α1-4链接中进行葡萄糖基化，从而大大扩展了HMO结构组合的多样性。对于外部，每种唾液酸单糖都包含一个羧基，并引起对HMO分子的负电荷，从而改变了其结构特性。HMO结构通常决定其功能[2]。尽管HMO组成遵循基本的蓝图和150多个不同的HMO，但迄今已确定了150多个不同的HMO，但重要的是要注意，每个女性都合成并分泌出不同的HMO组成曲线，在不同女性之间有很大的不同（图1b），但在同一妇女的哺乳过程中保持相当恒定[3]。到目前为止，我们的实验室已经分析了从世界各地女性收集的10,000多个牛奶样本中的HMO组成，作为各种协作项目的一部分。图1C列出了主成分（PC）图中的某些数据，再次强调了女性之间的HMO组成图谱有所不同，但也存在明显的HMO剖面簇或HMO lactotypes。
物理治疗博士学生手册-2024 - 2025
1.0：简介1.1.0研究生健康科学学院夏威夷太平洋大学始于1965年，始于夏威夷太平洋学院，这是一所独立的，非宗派的文科学院。 在1972年，成长中的学院扩展到包括工商管理学院，并于1973年获得了首个西方学校与学院协会（WASC）认证。 该学院继续迅速增长，在军事基地上增加了英国基金会计划和一组卫星计划。 拥有大约30个学士和学士学位课程/学习领域，夏威夷太平洋学院于1990年成为夏威夷太平洋大学。。1.0：简介1.1.0研究生健康科学学院夏威夷太平洋大学始于1965年，始于夏威夷太平洋学院，这是一所独立的，非宗派的文科学院。在1972年，成长中的学院扩展到包括工商管理学院，并于1973年获得了首个西方学校与学院协会（WASC）认证。该学院继续迅速增长，在军事基地上增加了英国基金会计划和一组卫星计划。拥有大约30个学士和学士学位课程/学习领域，夏威夷太平洋学院于1990年成为夏威夷太平洋大学。在1992年夏天，夏威夷太平洋大学与夏威夷瓦胡岛的其他独立文科学院合并。合并添加了另外一项文科学生，海洋科学专业的专业，专业课程和专业计划 - 护理科学学士学位。2009年7月，建立了卫生与社会学院。学院拥有各种护理，社会工作和公共卫生学位课程。夏威夷物理治疗计划的医生已添加到该学院，并于2022年夏季启动。在2023年7月，卫生与社会学院被改为卫生科学学院（GCHS），其中包括用于物理治疗博士，职业治疗博士和医学硕士学位的卫生专业课程 - 医生助理学位。研究生健康科学学院的院长是Tricia Catalino博士。hpu已开始通过在内华达州拉斯维加斯的一个校园增加来扩大大学的西方足迹。内华达州校园将是一项新的职业治疗医生计划的所在地1.2.0夏威夷太平洋大学的使命，愿景和价值观大学任务：夏威夷太平洋大学是一个国际学习界，坐落在夏威夷丰富的文化背景下。来自世界各地的学生与我们一起参加了在文科基金会建立的美国教育。我们的创新本科生和研究生课程可以预料社区的需求不断变化，并准备我们的毕业生以全球社会的活跃成员的生活，工作和学习。大学愿景：夏威夷太平洋将在美国十大，独立，全面的大学中始终排名，利用其在西半球和东半球之间的地理位置及其围绕
摘要
使用WHO25方案的自行车测量计锻炼压力。通过：AV平均梯度> 20 mmHg的增加来定义异常的ESE，LVOT梯度增加到> 50 mmHg，缺乏左心室收缩储备，新的动态严重MR，PASP> 60 mmHg或新的壁运动异常。通过胸痛，2 mm的ST抑郁症，收缩压下降或升高<20 mmHg，心室心律失常或MetS <4的出现来定义异常的运动心电图测试。记录了概念前干预措施的发生，并记录了概念后的不良母体简历和产科事件。随访后6个月终止。基线的结果，在44例患者中，至少有24例，至少有轻度的先天性主动脉瓣狭窄，8例接受了先前的主动脉瓣置换，而12例患有肥厚性心理 - 乳房。23例患者（52％）患有异常ESE，21例患者（48％）进行了异常的运动心电图检查。esse帮助指导3个概念前主动脉瓣更换和1个医疗终止。总共有7个不良母体简历事件（16％）和10个不良产科事件（23％）。先前的心脏药物（p = 0.031）和多个car-diac病变（p = 0.037）与不良母体CV事件有关。患有异常ESE的患者，有5名（22％）患者为不良的母体简历事件提供了不良的事件，其中一项进行了诺尔马运动ECG测试。异常ESE患者占所有不良母体CV事件的71％（RR = 2.1，95％CI：0.5 - 9.6，P = 0.4）和50％的产科事件（RR = 0.8，95％CI：0.3 - 2.5，P = 1.0）。利益冲突不适用异常运动ECG组占不良母体CV事件的57％（RR = 1.2，95％CI：0.3，4.8），P = 0.6）和50％的产科事件（RR = 0.91，95％CI：0.3 - 2.7，P = 1.0）。是CV事件的最强预测指标（AUC = 0.77，RR：9.7，95％CI：2.2 - 42.2，P = 0.01）。结论异常结果患者遭受不良母体简历事件的可能性是两倍。异常ESE与发生不良母体简历事件的发生相比，与运动ECG测试有关。这些结果表明，ESE提供了左心欲障碍的高危患者的添加剂预后信息。
乳酸
动员脂肪不能确保其代谢。训练如何影响FFA作为肌肉收缩的能源的利用？研究表明，受过训练的动物和人类能够在次最大运动过程中从FFA中提取更多的能量。那么，健身如何影响脂肪利用？Móle，Oscai和Holloszy（1971）提供了令人信服的证据，证明了训练对FFA利用的影响。 他们发现，在跑步机训练12周后，大鼠肌肉氧化脂肪酸棕榈酸酯的能力增加了一倍。 作者建议，向脂肪代谢的转变是耐力适应性发展的关键因素和一种重要的机制，该机制有助于避免碳水化合物存储，并在长时间的劳累过程中预防低血糖。 因此，身体健康的人可以从脂肪中得出比不合适的受试者可以从脂肪中获得更高的能量需求。 在给定的工作量下，拟合受试者可以从脂肪中获得多达90％的能量。 在所有形式的肌肉活动中都使用游离脂肪酸，除了全力以赴的努力（例如100码破折号）。 训练甚至可以提高心肌氧化脂肪的能力（Keul 1971）。 运动开始时，脂肪的初始能源来自肌肉内脂肪，这种供应随训练而增强。 延长活性会耗尽肌内脂肪时，人体使用血液中脂肪组织带来的脂肪（Coggan and Williams 1995）。 两者都有助于FFA利用率。Móle，Oscai和Holloszy（1971）提供了令人信服的证据，证明了训练对FFA利用的影响。他们发现，在跑步机训练12周后，大鼠肌肉氧化脂肪酸棕榈酸酯的能力增加了一倍。作者建议，向脂肪代谢的转变是耐力适应性发展的关键因素和一种重要的机制，该机制有助于避免碳水化合物存储，并在长时间的劳累过程中预防低血糖。因此，身体健康的人可以从脂肪中得出比不合适的受试者可以从脂肪中获得更高的能量需求。在给定的工作量下，拟合受试者可以从脂肪中获得多达90％的能量。在所有形式的肌肉活动中都使用游离脂肪酸，除了全力以赴的努力（例如100码破折号）。训练甚至可以提高心肌氧化脂肪的能力（Keul 1971）。运动开始时，脂肪的初始能源来自肌肉内脂肪，这种供应随训练而增强。延长活性会耗尽肌内脂肪时，人体使用血液中脂肪组织带来的脂肪（Coggan and Williams 1995）。两者都有助于FFA利用率。改善的适应性通过动员FFA以及酶活性的增加来提高脂肪的可用性。
414 科学文摘
背景：在训练免疫过程中，单核细胞和巨噬细胞经历功能和转录重编程以达到激活状态，这是由启动刺激诱导的，并导致对后续触发的反应性增强。类风湿性关节炎 (RA) 患者的单核细胞表现出与训练免疫表型一致的特征。瓜氨酸化蛋白质如瓜氨酸化波形蛋白 (c-波形蛋白)，在 RA 中起损伤相关模式的作用，可能与训练免疫过程有关。目的：我们旨在研究 c-波形蛋白是否在健康个体中体外诱导训练免疫。方法：通过 Ficoll-paque 离心和使用 CD3/CD19/CD56 磁珠进行负选择，从健康供体的外周血 (EDTA 血液，n=22；白膜，n=6) 中分离单核细胞。用 c-波形蛋白 (0.1 μg/ml) 刺激细胞 24 小时，5 天后用大肠杆菌脂多糖 (LPS) (10 ng/ml) 再次刺激。用 ELISA 测定第 6 天细胞培养上清液中的蛋白质和乳酸释放量。应用 RT-PCR 和/或 Western Blotting 测量 mRNA 和/或蛋白质表达。使用配体受体糖基捕获技术 LRC-TRi-CEPS 识别 c-波形蛋白的候选细胞表面靶点。通过染色质免疫沉淀检查组蛋白 H3 在赖氨酸 4 (H3K4) 处的甲基化。结果：用瓜氨酸化波形蛋白进行启动可诱导人类单核细胞进行训练，这可通过用 LPS 重新刺激后分泌的白细胞介素 6 (IL-6) 水平显著增加来证明（增加 1.29 倍，n=22，p<0.001）。同样，趋化因子 CXCL1 和 CCL20/巨噬细胞炎症蛋白 3a 的释放也显著增加（分别增加 1.81 倍和 2.32 倍，n=14，p 值均<0.001）。LRC-TRiCEPS 能够识别配体 c-波形蛋白的 STING 细胞表面受体。事实上，c-波形蛋白通过磷酸化诱导与 STING 信号通路有关的 TBK1 的激活，而用共价小分子 H151 (2μM) 抑制 STING 可消除这种影响。此外，H151 通过减少 IL-6 释放和表达来抑制训练免疫（分别减少 1.61 倍和 1.93 倍，n=5）。训练的单核细胞也表现出高乳酸产生（经引发与未引发的细胞，n=9，p=0.004），反映了代谢的转变和糖酵解的增加。通过抑制 2-脱氧葡萄糖（11mM）的糖酵解代谢途径，可以抵消训练免疫的诱导（IL-6 释放减少 5.32 倍，n=7，p=0.016）。最后，c-波形蛋白诱导 H3K4 甲基化，IL-6 基因启动子中该标记的水平增加。通过使用甲基硫腺苷 (1mM) 来调节表观遗传酶的功能，甲基硫腺苷 (1mM) 可特异性抑制组蛋白甲基转移酶，从而逆转训练后的免疫力（IL-6 释放减少 8.43 倍，n=6，p=0.031）。结论：瓜氨酸化波形蛋白可能通过 STING 和 TBK1 依赖性激活诱导单核细胞的表观遗传修饰和代谢变化，从而导致再刺激后细胞因子和趋化因子产生增强。抑制 STING 信号通路可能是 RA 中髓系激活的新治疗靶点。利益披露：未声明 DOI：10.1136/annrheumdis-2021-eular.3302