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World File Search System化学探针
诱导快速融合蛋白的降解
自我标记的蛋白质标签是使用合适的化学探针可视化，操纵和分离的工程融合蛋白的有效手段。鉴于适用于合适的基于基于基准的探针的探针，该快照标签可与苄基因氨酸和氯吡啶衍生物共价结合到苄基鸟嘌呤和氯吡啶衍生物。在这里，我们扩展了snap标签对靶向蛋白质降解的适用性。我们开发了一组靶向嵌合体（SNAP-PROTACS）的SNAP蛋白水解，它们募集了VHL或CRBN-泛素E3连接酶以诱导快速融合蛋白的降解。内源性标记可以使用SNAP-PROTACS可视化和选择性耗竭轻链融合蛋白。将Protac添加到SNAP-TAG试剂工具箱中促进了通过单个基因标记事件对蛋白质功能的全面分析。
鉴定针对能量偶联因子 (ECF) 转运蛋白的抑制剂
能量偶联因子 (ECF) 转运蛋白是一类跨膜蛋白，参与多种细菌对维生素的吸收。抑制这些蛋白质的活性可以降低依赖维生素吸收的病原体的生存能力。维生素转运在细菌代谢中起着重要作用，而人体中却没有这种物质，这使得 ECF 转运蛋白成为使用选择性化学探针进行抑制的有吸引力的靶标。在此，我们报告了一类有前途的 ECF 转运蛋白抑制剂的鉴定结果。我们对德氏乳杆菌 ECF-FolT2 和 ECF-PanT 进行了粗粒度分子动力学模拟，以分析这种新型化学型的结合模式和抑制机制。结果证实了假定的转运机制，并为进一步的药物发现工作铺平了道路。
向所有UNMC教师开放：2024年4月30日到期
向所有UNMC教职员工开放：2024年4月30日到期，UNMC药物设计与创新中心（CDDI）是内布拉斯加州大学医学中心的校园范围内的药物发现企业。我们的使命是催化科学家和临床医生的多学科团队的形成，这些团队合作将科学发现和临床观察转化为未满足医疗需求领域的新疗法。为了组建此类多学科团队，CDDI通过多种机制提供了种子资金。该中心的一个目标是消除有希望的早期研究发展计划的障碍。发射种子赠款机制向所有UNMC教职员工开放，并试图资助专注于寻找类似药物的小分子的项目，这些项目可以构成目标验证，健壮的测定开发，高吞吐量筛查（HTS）和/或命中率对铅的药物化学项目以及其他临床研究。使用合成化学探针的拟议目标验证研究也被认为对此RFA有反应。通过此机制的资金可以纳入一年的$ 45K $ 45K。成功的应用程序不仅会提供初步数据，还将提供针对特定里程碑的可靠计划，如果实现将定位该项目以获得外部资金。通过这种机制寻求支持的教师将在2024年4月30日下午5点之前向Corey Hopkins，PhD（Corey.hopkins@unmc.edu）提交申请。预次提取的查询也可以针对科里·霍普金斯（Corey Hopkins）。使用合成化学探针的拟议目标验证研究也被认为是对此RFA的接受。发射种子赠款机制向所有UNMC教职员工开放，并试图资助专注于寻找新型药物样的小分子的项目，这些分子可以构成强大的测定开发，高通量筛查（HTS）和/或命中率对铅的药物化学项目以及其他纽约市研究。CDDI启动种子赠款计划的申请必须作为单个PDF提交，由三个部分（A-C）组成：A。应用叙述（最大三页，0.5英寸边缘，11分），其中包括以下内容。
通过...
抽象的生长素是植物激素，它们在几乎所有的生长和发育过程中起关键作用，例如细胞分裂，伸长，分化和环境反应。然而，生物合成途径和调节机制尚不清楚。通过IPYA从L- tryptophan（TRP）的吲哚-3-丙酸（IPYA）途径是天然生长素吲哚-3-乙酸（IAA）的主要生物合成途径。在这条途径中，IAA是从TRP通过两种酶促反应进行生物合成的：氨基转移酶（拟南芥的色氨酸氨基转移酶1 [TAA1]/ Thappophan氨基转移酶相关[TARS]）和YUCCAS（YUCCAS（YUCS）（YUCS）（YUCS）（YUCCS），这是flavaissen-centen-congen-connecen。我们开发了TAA1/TAR和YUC的抑制剂，并使用生物合成抑制剂作为化学探针分析了IPYA途径的生理功能。本文还描述了使用新型的IPYA模拟化合物，在生长素生物合成中两步酶促反应的调节机制。
开发 RIPK1 降解剂以增强抗肿瘤免疫力
受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 的支架功能赋予对免疫检查点阻断 (ICB) 的内在和外在抵抗力，并成为改善癌症免疫疗法的有希望的靶点。为了解决 RIPK1 中间域内定义不明确的结合口袋所带来的挑战，我们利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术开发了 RIPK1 降解剂 LD4172。LD4172 在体外和体内均表现出强效和选择性的 RIPK1 降解。LD4172 降解 RIPK1 会引发免疫原性细胞死亡，增强肿瘤滤过淋巴细胞反应，并使雌性 C57BL/6J 小鼠中的肿瘤对抗 PD1 疗法敏感。这项研究报告了一种 RIPK1 降解剂，它可作为化学探针用于研究 RIPK1 的支架功能，也可作为潜在的治疗剂用于增强肿瘤对 ICB 治疗的反应。
SARS-CoV‐2 木瓜蛋白酶样非共价抑制剂......
摘要：SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 对病毒处理和免疫反应破坏至关重要，是治疗急性 SARS-CoV-2 感染的一个有希望的靶点。迄今为止，尚无关于同时具有亚微摩尔效力和动物模型功效的 PLpro 抑制剂的报道。为了解决 PLpro 无特征活性位点的挑战，开发了一个包含 50 多种新类似物的非共价抑制剂库，通过调节 BL2 环和接合 BL2 沟来靶向 PLpro 活性位点。值得注意的是，化合物 42 和 10 表现出强的抗病毒作用，并进一步进行了药代动力学分析。特别是 10 表现出显着的肺蓄积，高达血浆暴露量的 12.9 倍，并且对小鼠 SARS-CoV-2 感染模型以及几种 SARS-CoV-2 变体有效。这些发现凸显了 10 作为体内化学探针在研究 SARS-CoV-2 感染中 PLpro 抑制作用的潜力。■ 简介
人类原发性肌肉卫星的高内心筛查...
开发并使用了一个高含量/高通量平台，用于在体外对人类原代卫星细胞的强大表型评估，以发现可以改善肌肉恢复的化学探针。使用两个高度注释的小分子库开发了一个1600复合试验屏幕。此屏幕产生了15剂的反应量，增加了来自单个肥胖人类供体的卫星细胞的增殖率。在三牛肉肥胖超级筛查中进行反筛选时，其中两个剂量仍然具有响应性。ALK-5抑制剂LY364947被用作评估卫星细胞增殖/延迟分化的阳性对照。一种多元方法用于探索性数据分析，以发现扩散与分化依赖性依赖性细胞表型的变化。最初的筛查工作成功地识别出许多与刺激增殖和延迟分化的效果相关的表型结果。
使用SNAP标签靶向香豆素的荧光记者
线粒体是细胞内活性氧（ROS）产生的主要部位。ROS是重要的sig nalling分子，但产生过多会导致细胞损伤和功能障碍。因此，准确确定线粒体内产生ROS的何时，方式和地点至关重要。以前，ROS检测涉及各种化学探针和荧光蛋白。这些仅由于分子在线粒体基质中的积累而有局限性，或者需要为每个不同物种表达新蛋白质。我们报告动态H 2 O 2在所有线粒体子室内具有惊人空间分辨率的变化。我们将自标记蛋白的特定靶向与新型H 2 O 2-反应性探针相结合。该方法是宽范围且灵活的，具有相同的表达蛋白质可加载带有不同染料和传感器的蛋白质。它为其他化学物种（除了ROS之外的其他化学物种）提供了一个框架，其在线粒体内的DY NAMICS尚不清楚，而无需设计新蛋白质。
通过酪氨酸与共价蛋白抑制剂结合...
摘要：靶向共价抑制剂 (TCI) 在候选药物和化学探针中越来越受欢迎。在目前的 TCI 中，所采用的化学方法主要限于标记半胱氨酸和赖氨酸侧链。酪氨酸是 TCI 的一个有吸引力的残基，因为它在蛋白质-蛋白质界面富集。在这里，我们研究了环亚胺 Mannich 亲电试剂作为共价弹头的效用，以特异性地靶向与抑制剂结合口袋相邻的蛋白质酪氨酸。我们表征了几种环亚胺与酪氨酸的固有反应速率，并确定亚氨基内酯适合用作共价抑制剂（二级速率常数为 0.0029 M -1 s -1 ）。我们将环亚胺弹头附加到 CBX8 染色质结构域抑制剂上以标记非保守的酪氨酸，这显著提高了抑制剂在体外和细胞中对 CBX8 的效力和选择性。这些结果表明，曼尼希亲电试剂是酪氨酸生物共轭和共价抑制剂的有前途和强大的化学弹头
高通量代谢组学预测药物
化学探针是了解生物系统的重要工具。然而，由于靶标和潜在化合物的组合空间巨大，传统的化学筛选无法系统地应用于寻找所有可能的药物靶标的探针。在这里，我们展示了一个克服这一挑战的新概念，即利用高通量代谢组学和过表达来预测药物-靶标相互作用。收集了用来自化学库的 1,280 种化合物处理的酵母的代谢组谱，并将其与可诱导的酵母膜蛋白过表达菌株的代谢组谱进行比较。通过匹配代谢组谱，我们预测了哪些小分子靶向哪些信号系统并恢复了已知的相互作用。在所研究的 86 个基因中生成了药物-靶标预测，包括难以研究的膜蛋白。测试和验证了这些预测的一个子集，包括布洛芬对 GPR 1 信号的新靶向。这些结果证明了使用高通量代谢组学预测真核蛋白的药物-靶标关系的可行性。