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World File Search System半胱氨酸
药物发现靶标选择和可追溯性的实验和计算机模拟方法。药物研究学会会议的精彩内容。伦敦 – 2022 年 3 月 21 日
半胱氨酸靶向具有许多优势，因为半胱氨酸具有高度亲核性，有许多兼容的亲电试剂，并且 Cys → Ser 突变研究可以确认结合反应特异性。此外，它们可以具有较长的药效学持续时间、增强的选择性并能够实现特定的占用生物标志物方法 (1, 2)。然而，不利的一面是，高亲核性会阻碍微环境敏感探针的开发，大多数蛋白质结合位点不含有 Cys，而 Cys → Ser 突变会导致耐药性（例如 BTK、EGFR）。因此，需要开发与半胱氨酸以外的残基反应的替代亲电弹头。磺酰氟 (SuFEx) 被偶然发现与蛋白质结合位点中的多种氨基酸残基发生反应（图 1）（3-5）。
beta活动的心理 - 尼罗生物学相关性
日常生活中的慢性压力和焦虑会导致同情多动。这可以观察到行为，化学和神经系统变化，包括增加的焦虑，焦虑和抑郁，以及诸如同型半胱氨酸等生物学标志物的化学变化。在脑电图中，长期以来在焦虑状态下已经注意到了β（13–30 Hz）波活性，尤其是高β（> 20 Hz）。但是，最近的研究表明，低β波（13-20 Hz）也可能发挥作用。目前的论文提出了一项试点研究，该研究评估了神经周期的功效，作为一种非药物心理管理疗法，适用于与焦虑和抑郁症斗争的人。我们评估了心理计量学，血清同型半胱氨酸水平和定量脑电图（QEEG）。通过研究改善心理测量自我评估，神经周期的功效证明了神经周期的功效。我们观察到受试者的低β相对功率和同型半胱氨酸水平之间存在正相关。通过行为，化学和神经系统措施衡量的神经周期改善心理健康的功效验证了神经周期的功效。总的来说，这些发现支持低β在压力/焦虑表现中的作用，鉴于其调节与患者血样中的压力生物标志物显着相关，压力和焦虑自我评估。未来的工作应使用较大的数据集扩展这些发现，以确认健康和适应不良的低β的范围。关键字：qeeg; beta;压力;焦虑;同型半胱氨酸
非小细胞肺癌的生物学见解
摘要肺癌的发生依赖于细胞内的半胱氨酸来克服氧化应激。包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的几种肿瘤类型通过过表达胱氨酸转运蛋白 SLC7A11 上调 xc - 胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白 (xCT) 系统，从而维持细胞内半胱氨酸水平以支持谷胱甘肽合成。核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2) 通过调节 SLC7A11 充当氧化应激抵抗的主要调节器，而 Kelch 样 ECH 相关蛋白 (KEAP1) 充当氧化反应转录因子 NRF2 的细胞质抑制因子。KEAP1/NRF2 和 p53 的突变会诱导 NSCLC 中的 SLC7A11 激活。细胞外胱氨酸对于提供对抗氧化应激所需的细胞内半胱氨酸水平至关重要。胱氨酸可用性中断会导致铁依赖性脂质过氧化，从而导致一种称为铁死亡的细胞死亡。xCT 的药理抑制剂（SLC7A11 或 GPX4）会诱导 NSCLC 细胞和其他肿瘤类型的铁死亡。当胱氨酸摄取受损时，细胞内的半胱氨酸池可以通过转硫途径维持，该途径由胱硫醚-B-合酶 (CBS) 和胱硫醚 g-裂解酶 (CSE) 催化。外源性半胱氨酸/胱氨酸和转硫途径参与半胱氨酸池和下游代谢物会导致 CD8 + T 细胞功能受损和免疫疗法逃避，从而削弱免疫反应并可能降低免疫治疗干预的有效性。细胞焦亡是一种以前未被认识的受调节细胞死亡形式。在由 EGFR、ALK 或 KRAS 驱动的 NSCLC 中，选择性抑制剂可诱导细胞焦亡和凋亡。靶向治疗后，线粒体内在凋亡途径被激活，从而导致 caspase-3 的裂解和活化。因此，gasdermin E 被激活，从而导致细胞质膜通透化和细胞溶解性焦亡（以特征性细胞膜膨胀为标志）。本文还讨论了 KRAS G12C 等位基因特异性抑制剂的突破和潜在的耐药机制。关键词溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11)；核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2)；铁死亡；焦亡；KRAS G12C 等位基因特异性抑制剂；非小细胞肺癌 (NSCLC)
基于活性的蛋白质分析对疟疾药物研发的影响
125 I-DCG04（图 3A）用于分析恶性疟原虫提取物中的半胱氨酸蛋白酶活性。标记的蛋白质通过质谱法鉴定，表明它们都属于木瓜蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，包括钙蛋白酶 1 和恶性疟原虫蛋白酶 1、2 和 3。深入分析使用相同的探针和高度同步的寄生虫种群，揭示了高度不同的恶性疟原虫活性谱，其中恶性疟原虫蛋白酶 2 和 3 的活性在滋养体阶段达到峰值，这与这些酶在血红蛋白降解中的作用一致。然而，恶性疟原虫蛋白酶 1 的活性在裂殖子阶段达到峰值。有趣的是，在这项研究中发现，恶性疟原虫蛋白酶 1 的活性谱与基于 mRNA 丰度水平预测的活性有显著不同。这一结果凸显了 ABPP 的主要优势之一，因为只标记给定酶的催化活性部分，而不管其蛋白质丰度或 mRNA 水平如何，从而可以更准确地测量细胞中的蛋白质动态。具有针对 125 I-DCG04 ABP 的肽基环氧物库的竞争性 ABPP 平台可产生对其他半胱氨酸蛋白酶具有超过 25 倍选择性的镰状细胞蛋白酶抑制剂。这种化合物导致新环状期寄生虫的百分比呈剂量依赖性下降，但不会阻止裂殖体发育和随后的破裂，这表明镰状细胞蛋白酶与血红蛋白降解或红细胞破裂无关，而是在非红细胞期寄生虫中具有特定作用。值得注意的是，这些应用并不依赖于任何专门针对这些酶的探针，而是依赖于针对半胱氨酸蛋白酶的一般反应性探针。 DCG04 探针已广泛用于标记选定的半胱氨酸蛋白酶家族。[15] 该探针基于广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂 E-64，这是一种含有环氧化物弹头的天然产物，已知具有抗疟活性。[16] 环氧化物是温和的亲电试剂，其反应性来自三元环张力。[10] 有趣的是，环氧化物抑制剂通常依赖于额外的基序（如肽骨架）来将分子引导至特定蛋白酶并促进目标酶的亲核攻击。正如在先前的研究中观察到的那样，针对特定酶家族筛选肽基环氧化物可以将这种看似混杂的弹头变成出乎意料的选择性小分子抑制剂和探针。[11,14]
Affimer® 药物偶联物 (AffDC) 靶向成纤维细胞...
Aff2 单域和 Aff2-Aff1 双域 Affimer ® 蛋白在 N 端、环 3 或 C 端含有一个工程化半胱氨酸 (DAR1)，或在 C 端、环 3 和环 7 含有 2-3 个半胱氨酸 (DAR 2-3) 的组合，与 PEG-马来酰亚胺结合。通过 SEC（左图和中图）和 SDS-PAGE（右图）分析结合的 Affimer ® 蛋白。具有 PEG-马来酰亚胺结合的候选 Affimer ® 蛋白显示出与母体分子同等的 SPR 亲和力。
金纳米棒手性种子生长为具有等离子体光学活性的四重扭曲纳米粒子
一种制备具有手性形态的稳定无机纳米粒子的稳健且可重复的方法可能是这些材料实际应用的关键。本文介绍了一种制备四重扭曲金纳米棒的优化手性生长方法，其中使用氨基酸半胱氨酸作为不对称诱导剂。在半胱氨酸作为手性诱导剂、抗坏血酸作为还原剂的情况下，反复还原 HAuCl 4 后发现在单晶纳米棒表面形成了四个倾斜的脊。通过对晶体结构进行详细的电子显微镜分析，提出不对称性是由于初始纳米棒上形成了突起（倾斜脊）形式的手性面，最终导致扭曲的形状。半胱氨酸的作用是协助对映选择性面演化，密度泛函理论模拟的表面能支持了这一观点，表面能随着手性分子的吸附而改变。因此，R 型和 S 型手性结构（小面、梯田或扭结）的发展将不相等，从而消除了 Au NR 的镜像对称性，进而导致具有高等离子体光学活性的明显手性形态。
改变了蛋白质动力学和与神经变性相关的UCHL1突变体中的更具反应性催化性半胱氨酸
在早期发作神经退行性患者中检测到的泛素C末端水解酶L1（UCHL1）的突变体UCHL1 R178Q显示出比野生型UCHL1（UCHL1 WT）更高的催化活性。位于活动地点袋中，精氨酸是相互作用网络的一部分，该网络将催化组氨酸保持在不活动的排列中。然而，尚不清楚glutamine取代时酶促激活的结构基础和机制。我们将X射线晶体学，蛋白质核磁共振（NMR）分析，酶动力学，共价抑制分析和生物物理测量结果结合在一起，以描述突变体中的激活因子。虽然UCHL1 R178Q的晶体结构显示出催化残基和活性位点的相同排列，但该突变在化学环境中引起了广泛的变化和30多个残基的动态，有些是距突变部位的15 a远。在HSQC光谱中的主链酰胺谐振的显着拓宽表明，几种残基的主链动力学变化与溶液小角度X-射线散射（SAXS）分析一致，这表明蛋白质动力的总体增加。酶动力学表明，尽管底物的底物略有弱，但激活是由于k猫的效应所致。与此相一致，与野生型酶相比，突变体与底物衍生的不抑制剂UB-VME的反应中显示了更高的二阶速率常数（K INACT /K I），与野生型酶相比，这是一种观察到的，表明在突变剂中具有更复发性的催化性催化性。2024 Elsevier Ltd.保留所有权利。一起，观察结果强调了结构可塑性是促进酶动力学行为的因素，可以通过突变效应调节。
蛋氨酸代谢酶的基因检测，包括MTHFR
甲基肾上腺酸还原酶（MTHFR），蛋氨酸合酶（MTR），蛋氨酸合酶还原酶（MTRR），钴胺素还原酶（MMADHC）（MMADHC）和胱硫醇β-合成酶（CBS）是提供指导的基因在将氨基酸同型半胱氨酸（HCY）转换为蛋氨酸方面发挥作用。当存在基因的异常拷贝时，它们可能导致酶功能降低，导致同型半胱氨酸水平升高。血液中异常高水平的HCY与几种慢性疾病有关，例如注意力缺陷/多动症（ADHD），心血管疾病，癫痫，头痛，胃肠道症状和状况，精神疾病，精神疾病，骨质疏松症和骨质疾病。
叶酸和钴胺，连接；使用作者。docx
Jager，C。A. E T al。 在轻度认知障碍中降低同型半胱氨酸B-维生素治疗的认知和临床结果：一项随机对照试验：轻度认知障碍的治疗。 国际老年精神病学杂志，第27卷。 6，第6页。 592–600，2012。Jager，C。A. E T al。在轻度认知障碍中降低同型半胱氨酸B-维生素治疗的认知和临床结果：一项随机对照试验：轻度认知障碍的治疗。国际老年精神病学杂志，第27卷。 6，第6页。 592–600，2012。
叶酸曲霉的叶酸代谢在MTHFR C677T多态性的受试者上
摘要：叶酸是DNA生物合成和许多代谢过程的重要辅酶。叶酸缺乏会导致巨型贫血，心血管疾病（CVD）和乳腺癌。有许多种类的叶酸补充剂，例如合成叶酸（FA）和L-5-甲基四氢叶酸以及来自小球藻等天然来源。5，10-甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是一种通过一种碳代谢参与叶酸代谢的酶。MTHFR C677T多态性与自闭症，阿尔茨海默氏病，神经管缺陷和CVD有关。我们研究了患有MTHFR C677T多态性的受试者的小球藻曲霉的效果。招收了七个门诊病人。三个是突变型纯合基因型TT（TT），三个是杂合基因型CT（CT），另一种是CC型（CC）。，我们在补充肾上腺小球藻之前和期间进行了血液生化测试3个月。在服用叶酸和同型半胱氨酸之间存在负相关（r = -0.43，p = 0.33）。TT组在这项研究之前具有低叶酸浓度的趋势（TT组5.53 ng/mL，CT组14.13 ng/ml），服用pyrenoidosa（6.73 ng/mL）后增加。两个受试者显示血清白蛋白和铁水平有所增加。一例高脂血症（CT）显示总胆固醇（305 mg/dl），后256 mg/dL）。血液样本分析表明，叶酸浓度低的基线的人血清同型半胱氨酸具有高的血清同型半胱氨酸。TT多态性显示出低浓度叶酸的趋势。高同型半胱氨酸与许多健康状况有负相关关系。这项研究表明，小球藻拟南芥对叶酸代谢和其他营养益处产生有益作用的可能性。