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World File Search System单磷酸
通过 AMPK 激活靶向乳腺癌及其干细胞群：新见解
摘要：尽管取得了一些重大进展，乳腺癌仍已成为世界上最常见的癌症。治疗失败和转移的主要原因之一是癌症起始细胞——癌症干细胞的存在。因此，现在的研究重点是针对癌细胞及其干细胞群。非肿瘤药物因其强大的抗癌活性而受到越来越多的关注。二甲双胍是一种常用于治疗 2 型糖尿病的药物，在这方面是最好的例子。它通过激活 5' 腺苷单磷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 发挥治疗作用。活化的 AMPK 随后磷酸化并靶向几种涉及细胞生长和增殖以及维持癌症干细胞干细胞样特性的细胞途径。因此，AMPK 正在成为开发有效抗癌药物的首选靶点。钒化合物是众所周知的 PTP 抑制剂和 AMPK 激活剂。它们通过抑制 PTP1B 和 AMPK 介导的脂肪生成抑制，在治疗糖尿病和肥胖症方面有广泛的应用。然而，它们在靶向癌症干细胞方面的作用尚未得到探索。本综述旨在通过 AMPK 激活和 PTP1B 抑制途径，确定胰岛素模拟钒化合物在治疗乳腺癌方面的应用。
发现流线型的Haloarchaeon halorutilus salinus，包括在世界各地的高盐环境中广泛的新秩序
摘要甲基细菌是Euryarchaeota门中最多样化的群体之一，其成员无处不在地分布在Hypersaline Envimonments中，它们通常构成主要人群。在这里，我们报告了新的卤素考古的圆形和隔离，F3-133 t菌株表现为＃86.3％16S rRNA基因身份与任何先前培养的古老的古代，因此代表了新的顺序。分析可用的16S rRNA基因扩增子和元基因组数据集表明，新的分离株代表了中间至高盐度生态学的丰富组，并且在世界范围内广泛分布。分离株提出了一个简化的genome，这可能是其在自然界的生态成功及其在文化中的挑剔增长。主要的渗透保护机制似乎是其他Haloarchaea使用的典型盐策略。此外，基因组包含通过古细胞rubisco的核苷酸单磷酸降解途径的完整基因，该基因在第一个卤素古细菌代表内报告了该酶的编码。基因组比较与先前描述的euryArchaeota的代表与16S rRNA基因数据一致，因为我们的分离物代表了类孔杆菌中的新秩序，我们为其提出了halorutilales ord的名称。11月，Halorutilaceae fam。nov。，halorutilus gen。十一月。和Halorutilus salinus sp。nov。
通过病毒模拟纳米粒子将可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂西那西呱靶向递送至肾系膜细胞，通过 cGMP 介导的 TGF 通路抑制增强抗纤维化作用
摘要：糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病最严重的长期影响之一，影响超过 30% 的患者。在患病肾脏中，肾小球内系膜细胞在促进细胞外基质成分的促纤维化周转和促进肾小球增生方面起着关键作用。这些病理影响部分是由可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 功能受损以及抗纤维化信使 3′,5′-环鸟苷酸单磷酸 (cGMP) 合成减少引起的。Bay 58-2667 (cinaciguat) 能够重新激活有缺陷的 sGC；然而，该药物的生物利用度较差，全身给药与严重低血压等不良事件有关，这可能会妨碍治疗效果。因此，在本研究中，西那西呱被有效地封装到病毒模拟纳米颗粒 (NP) 中，这种纳米颗粒能够特异性地靶向肾系膜细胞，从而增加细胞内药物的积累。因此，NP 辅助药物输送使西那西呱诱导的 sGC 稳定和活化以及相关的下游信号在体外的效力提高了 4 到 5 倍。此外，载药 NP 的给药显著抑制了非典型转化生长因子 β (TGF- β ) 信号通路，并抑制了由此产生的 50-100% 的促纤维化重塑，使该系统成为一种有前途的工具，可用于更精细地治疗 DN 和其他相关的肾脏病变。
增加了酪氨酸激酶抑制剂治疗胶质母细胞瘤细胞后EGFRVIII表位可及性，为免疫疗法创造了更多机会
摘要汀类药物是一组降低脂质的药物，可抑制胆固醇生物合成，具有抗炎，抗肿瘤和免疫调节特性。几条证据表明，他汀类药物调节与调节不同细胞途径相关的多种蛋白质。5' - 腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）途径在代谢稳态中起重要作用，对细胞过程的影响，包括细胞过程和通过多种途径的炎症反应，包括凋亡和炎症反应。最近，已经表明他汀类药物可以以不同的生理和病理方式影响AMPK途径，从而导致抗癌，心脏保护，神经保护和抗结核效应。此外，它们对非酒精性脂肪肝病和糖尿病相关并发症具有治疗作用。汀类药物将AMPK激活为能量传感器，该能量传感器抑制细胞增殖并诱导癌细胞中的凋亡，同时通过抑制炎症和纤维化以及促进血管生成来发挥其心脏保护作用。此外，他汀类药物相关的AMPK激活会导致脂质积累降低，并分别降低肝脏和大脑中的淀粉样ββ沉积，并可能对肝脏和神经元具有治疗作用。在这篇综述中，我们总结了在不同病理条件下汀类药物与AMPK相关治疗作用的研究结果。
探索肾脏丙酮酸代谢作为糖尿病肾损伤的治疗途径
急性肾损伤 (AKI) 涉及肾功能的突然恶化，包括糖尿病在内的多种情况已被确定为危险因素。尽管 AKI 通常会导致死亡，但对其详细机制的了解不足阻碍了有效治疗方法的开发。在 AKI 期间，会发生缺血-再灌注 (IR) 损伤以及随后的活性氧 (ROS) 增加和炎症，并且被认为起着关键作用 [1]。线粒体会产生大量的 ROS，其功能障碍会导致多种代谢紊乱。线粒体是产生细胞能量的主要细胞器，而丙酮酸代谢是线粒体中的关键事件。丙酮酸由细胞质中的糖酵解产生，在有氧条件下，在线粒体中进一步代谢为三磷酸腺苷 (ATP)。在此过程中，丙酮酸转化为乙酰辅酶 A (CoA)，后者可用于生成 ATP 或游离脂肪酸。丙酮酸脱氢酶 (PDH) 复合物介导丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，该过程受到 ATP、乙酰辅酶 A 和 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 [NAD]+ 氢 [H]）的变构抑制，以及丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK1-4) 对 PDH 的磷酸化抑制。相反，腺苷单磷酸、CoA 和 NAD + 变构增加 PDH 活性，丙酮酸脱氢酶磷酸酶 (PDP1 和 PDP2) 对 PDH 的去磷酸化也增加 PDH 活性 [2,3]。韩国庆北国立大学 In-Kyu Lee 团队最近开展的研究表明，丙酮酸脱氢酶
二甲双胍
二甲双胍分子的历史可以追溯到一个多世纪，但其临床用途始于50年代。从那时起，它在糖尿病患者中的使用不断增长，如今有超过1.5亿用户。治疗谱也扩大了，对新机制的理解得到了提高。二甲双胍通过作用于胰岛素受体和线粒体，对胰岛素耐药性具有重要活性，这很可能是通过腺苷单磷酸激活激酶的激活。这些和相关的机制导致明显的脂质降低和体重减轻。近年来已经采取了抗癌作用，其机制部分取决于线粒体活性以及某些恶性肿瘤中发生的磷脂酰肌醇3-激酶的抗性。二甲双胍提高寿命的潜力是大型持续研究的对象，也是几种基本和临床遗迹的对象。本评论文章将尝试研究这些不同活动背后的基本机制和潜在的临床益处。二甲双胍可以通过组蛋白修饰，DNA甲基化和miRNA作用于转录活性。通过激活核因子红细胞2相关因子和肠道微生物群的变化，可能会发生对年龄相关炎症（炎症）的活性。鼻溶性活性导致衰老相关的分泌表型减少细胞，在寿命延长以及与年龄相关疾病（如帕金森病）的寿命延长以及辅助特性中至关重要。端粒延长可能与线粒体呼吸因子1和过氧化物酶体γ增殖物共激活剂1-α的活性有关。最近观察到对最严重的神经系统疾病的潜力，例如肌萎缩性侧索硬化症和额颞痴呆，引起了巨大的希望。
药物重新利用的屏幕将vidofludimus钙和吡afur蛋白识别为开发肝炎干预措施的新型化学实体
乙型肝炎病毒（HEV）感染会引起严重的并发症和高死亡率，尤其是在孕妇，器官移植受者，患有肝病的患者和免疫抑制患者。但是，仍然有未满足的治疗慢性HEV感染的需求。在此，我们筛选了一个由262种药物/化合物组成的一流的药物重新利用库。筛选后，我们将钙钙和吡af舌蛋白识别为新型抗HEV实体。vido流胞菌钙是在3期管道中的下一代二氢二甲酸酯（Dhodh）抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病或SARS-COV-2感染。pyr- azofurin选择性靶向尿苷单磷酸合成酶（UMP）。在一系列具有野生型HEV菌株和利巴韦林治疗失败相关的HEV菌株的细胞培养模型和人肝脏器官中，进一步研究了它们的抗HEV效应。令人鼓舞的是，两种药物都表现出对HEV的较大治疗窗口。例如，Vido钙钙的IC 50值比患者目前的治疗剂量低4.6 - 7.6倍。从机械上讲，它们的抗HEV作用方式取决于吡啶胺合成的阻塞。值得注意的是，两种药物可牢固抑制利巴韦林治疗与HEV突变体（Y1320H，G1634R）。它们与IFN-α的组合产生了协同的抗病毒活性。总而言之，我们确定了Vido钙钙钙和吡af舌蛋白是治疗HEV感染的有效候选者。基于其抗病毒效力，也是临床研究中确定的有利安全性，我们的研究支持临床研究的开始，以重新利用这些药物来治疗慢性肝炎。
rNase抑制剂
蛋白质的特异性RNase源：带有猪RNase抑制剂基因的重组大肠杆菌菌株。单位定义：1个单位定义为抑制50％cytidine 2'，3'-循环单磷酸的水解所需的酶量，由5 ng的RNase A（1）抑制。分子量：74,828 Daltons质量控制分析：使用2倍连续性稀释方法确定单位活动。在1x RNase抑制剂反应缓冲液中制成酶的稀释液，并添加到含有1mm胞苷2'，3'-环磷酸1mm的1000 µL反应中，其中包含100mm tris-tris-tris-tris-trisate，1mm Edta，1mm Edta，pH 6.5的1X反应缓冲液中的1μgrNase A。在286nm处的吸光度。蛋白浓度（OD 280）由OD 280吸光度的物理纯度确定，通过浓缩和稀释的酶溶液的SDS-PAGE，然后是银色染色检测。通过比较浓缩样品中污染物带的聚集质量与稀释样品中蛋白蛋白蛋白带的质量来评估纯度。单链核酸酶在含有放射性标记的单链DNA底物的50 µL反应中确定，在37°C下孵育4小时4小时。双链外切核酸酶在50 µL反应中确定，该反应含有放射性标记的双链DNA底物和10 µL的酶溶液在37°C下孵育4小时。双链核酸内切酶在50 µL反应中确定，该反应含有0.5 µg质粒DNA和10 µL的酶溶液在37°C下孵育4小时。
健康与疾病中的能量代谢
能量代谢对于维持生物体的生理功能是必不可少的，并且在生理和病理条件下扮演着关键的作用。本综述提供了能源代谢研究进步的广泛概述，阐明了诸如糖酵解，氧化磷酸化，脂肪酸代谢和氨基酸代谢等关键途径以及复杂的调节机制。这些过程的体内平衡至关重要；然而，在病理状态（例如神经退行性疾病，自身免疫性疾病和癌症）中，发生了广泛的代谢重编程，导致葡萄糖代谢和线粒体功能障碍受损，这加速了疾病进展。最近对关键调节途径的研究，包括雷帕霉素，sirtuins和腺苷单磷酸激活的蛋白激酶的机理靶标，已经大大加深了我们对代谢失调的理解，并为治疗创新开辟了新的途径。新兴技术，例如荧光探针，纳米生物材料和代谢组学分析，有望在诊断精度方面进行实质性改进。这篇评论批判性地研究了代谢研究的最新进展和持续的挑战，强调了其精确诊断和个性化治疗干预措施的潜力。未来的研究应优先考虑能量代谢的调节机制和细胞间能量相互作用的动力学。个性化的代谢分析对于制定量身定制的治疗方案是必不可少的，最终为患者提供了更准确的医疗解决方案。整合尖端的基因编辑技术和多词方法，与现有疗法（如免疫疗法和饮食干预措施）协同作用的多目标药物的开发可以增强治疗性效率。本综述旨在加深理解并改善能源代谢以推动创新诊断和治疗策略的应用。
过敏原免疫疗法一百十年
缩写：同意，对指南研究与评估的评估； AIT，过敏原免疫疗法； APC，抗原呈递细胞；芳香，过敏性鼻炎及其对哮喘的影响； Breg，调节B细胞； CCL，趋化因子配体；配偶，报告试验的合并标准； Covid-19，2019年冠状病毒病; DBPC，双盲，安慰剂控制； DC，树突状细胞； DCREG，调节树突状细胞； Eaaci，欧洲过敏和临床免疫学学院； EBM，循证医学； EMA，欧洲药品局；欧盟，欧盟； Fab，碎片抗原结合；吉娜（Gina），哮喘的全球倡议；等级，建议的评分，评估，发展和评估； HDM，房屋尘螨； ICER，增量成本效益比； IFN-y，干扰素 - 伽马； IG，免疫球蛋白； il，白介素； ILC，先天淋巴样细胞； ITREG，诱导的调节T细胞； MPL，单磷酸脂质； NAEPP，国家哮喘教育和预防计划； NPP，名为患者产品； NTREG，自然调节T细胞； PDG2，Prostaglandin D2; PLGA，聚乳糖 - 乙醇酸； Qalys，质量调整后的生活年； SARS-COV-2，严重的急性呼吸道综合征冠状病毒2； Scit，皮下AIT；缝隙，舌下AIT； T2，类型2; TFR，Foxp3 + -t卵泡调节细胞； TGF-ß，转化生长因子β； T，T-Helper； TLR，Toll样受体； Treg，调节T细胞； TSLP，胸腺基质淋巴细胞增多素； VAS，视觉模拟量表； VIT，毒液免疫疗法； VLP，类似病毒的颗粒； WAO，世界过敏组织；谁，世界卫生组织。