幼儿期是儿童最依赖家庭的脆弱时期,因此最容易受到家庭功能障碍和其他不良童年经历 (ACES) 的影响。从发展角度来看,怀孕也是一个转型期,怀孕的女性除了经历深刻的生物和荷尔蒙变化外,还会经历情绪和心理转变,这些变化塑造和组织了她们对为人父母的期望 (7)。经历过早期逆境的准父母尤其容易出现负面或有害的关系动态、扭曲的产前归因以及产科并发症,包括低出生体重、早产和围产期抑郁症 (7, 13)。众所周知,童年时期的创伤事件可能会在情感上造成痛苦或令人痛苦,并且其影响会持续数年 (2)。创伤事件的性质、频率和严重程度、创伤史以及家庭和社区支持的可用性都是可以影响儿童对创伤反应的因素 (2)。大量研究发现,ACE 并非孤立发生的,它们很常见且普遍存在,并且 ACE 或童年逆境的暴露程度与负面健康结果的风险密切相关 (1,2,6,8)。在整个生命周期中,估计约有 64% 的人口经历过至少一次 ACE,19% 的人口经历过 2 至 3 次 ACE,17% 的人口经历过 4 次或更多次 ACE (10)。ACE 包括遭受情感、身体或性虐待、情感或身体忽视;遭受或目睹家庭暴力;与精神病患者、严重抑郁或有自杀倾向的人或滥用酒精或药物的人一起生活;有近亲企图自杀或自杀身亡;以及因父母分居/离婚或因父母或监护人死亡或监禁而失去父母或监护人而经历不稳定 (1,2,8)。儿童环境的其他方面也在造成家庭中的有害压力方面发挥着重要作用,并可能破坏他们的安全感、稳定感和亲子关系,包括生活贫困、粮食短缺、学校纪律过于严厉、歧视/种族主义/微侵犯以及遭受社区暴力 (1, 8)。长期处于压力之下会影响大脑发育,导致与压力调节相关的基因表达发生变化,从而导致终生认知、情感和行为困难 (4)。
摘要:主要的开角型青光眼与损坏视神经并导致视力丧失的眼内压(IOP)相关。几种降低压力调节Schlemm的管道(SC)内皮细胞的药物,在常规的眼睛流动途径中,在青光眼患者中降低IOP,并批准用于临床使用。然而,药物渗透不良和不受控制的生物分布限制了其效率,并产生局部不良影响。与其他眼内皮相比,SC内皮细胞以升高的水平表达FLT4/VEGFR3,可以利用靶向药物递送。在这里,我们将FLT4受体验证为来自青光眼人类捐赠者和工程师聚合物自组装的纳米载体的SC细胞的临床相关靶标,这些纳米载体显示出脂质锚定的靶向配体,这些配体可以最佳地吸引该受体。靶向构建体被合成为脂质-PEG X-肽,在PEG间隔单元(X)的数量中差异,并嵌入到胶束中。我们提出了一种新型的蛋白水解测定法,用于量化我们采用的配体可及性,以设计和优化我们针对青光眼纳米疗法的FLT4靶向策略。肽可及性蛋白酶与受体介导的靶向增强相关。增加了FLT4结合肽的可及性增强了SC细胞的纳米载体摄取,同时降低了孔 - target血管内皮细胞的摄取。使用配对的纵向IOP研究在体内,我们表明,与对照相比,SC细胞的这种增强靶向转化为IOP降低的降低,这些降低的时间较长。鼠前节组织的共聚焦显微镜在腔内给药后1小时内确定纳米载体定位到SC。这项工作表明,在表面脱落的配体和钉冠状的冠状体之间有影响力显着影响合成纳米载体在多个生物尺度上的靶向性能。通过PEG最大程度地减少模块化靶向配体的阻塞,可以测量改善青光眼纳米疗法的效果,并且是工程型质量纳米载体用于靶向药物的重要考虑因素。关键字:VEGFR3,FLT4,药物输送,靶向配体,理性设计,IOP,纳米粒子■简介