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World File Search System原发性
原发性高血压患者血液整体DNA甲基化变化
许多疾病，包括心血管疾病、肿瘤和中枢神经系统疾病，都与氧化应激和活性氧 (ROS) 对基因组 DNA 的改变有关。5-甲基胞嘧啶 (5mC) 是细胞 DNA 中一种罕见但正常的成分（图 1A）[12–14]。它通常出现在二核苷酸序列 CpG 中，但情况并非总是如此。这种修饰仅发生在 3' 碳通过磷酸二酯键与鸟嘌呤 (CpG 二核苷酸) 5' 碳原子相连的胞嘧啶中。大多数 CpG 二核苷酸聚集在称为 CpG 岛的小段 DNA 中，正常细胞通过尚不清楚的机制保护这些 CpG 岛免于甲基化。CpG 岛位于启动子区，该区缺乏甲基化对于开启基因至关重要。然而，约...基因组其他位置的CpG双核苷酸有70%被甲基化，转录基因编码区内发现的CpG序列很少[14–17]。
通过可执行建模解密皮肤原发性黑色素瘤的局部免疫监视
虽然皮肤是主动免疫监视的部位，但原发性黑色素瘤经常逃脱检测。在这里，我们开发了一个计算机模型来确定黑色素瘤和朗格汉斯细胞 (LC) 之间的局部串扰，朗格汉斯细胞是黑色素瘤发展部位的主要抗原呈递细胞。该模型预测，黑色素瘤在肿瘤达到临界大小之前无法激活 LC 向淋巴结迁移，这由黑色素瘤内的正 TNF-α 反馈回路决定，这与我们对小鼠肿瘤的观察结果一致。计算机药物筛选，以及随后的实验测试，表明用 MAPK 通路抑制剂治疗原发性肿瘤可能会进一步阻止 LC 迁移。此外，我们的计算机模型预测了绕过 LC 功能障碍的治疗组合。总之，我们结合计算机和体内研究的方法提出了一种分子机制，可以解释早期黑色素瘤如何在 LC 的免疫监视下发展。
Dnaaf5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型的影响
DNAAF5 是一种运动蛋白组装因子，与常染色体异质隐性遗传的纤毛运动障碍、原发性纤毛运动障碍 (PCD) 有关。等位基因杂合性对纤毛运动功能的影响尚不清楚。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑小鼠来重建在轻度 PCD 患者中发现的人类错义变异和 Dnaaf5 中的第二个移码无效缺失。携带 Dnaaf5 异等位基因的幼崽表现出明显的错义和无效基因剂量效应。无效 Dnaaf5 等位基因的纯合是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重疾病，表现为脑积水和早期致死。然而，错义突变纯合的动物存活率提高，超微结构分析观察到纤毛功能和运动组装部分保留。值得注意的是，相同的变异等位基因在不同的多纤毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛进行蛋白质组学分析，发现 DNAAF5 变体中一些轴丝调节和结构蛋白有所减少，而这些蛋白此前从未被报道过。对小鼠和人类突变细胞的转录分析显示，编码轴丝蛋白的基因表达增加。这些发现表明，纤毛运动组装存在等位基因特异性和组织特异性分子要求，这可能会影响运动性纤毛病的疾病表型和临床轨迹。
原发性和转移性乳腺癌之间 HER3 表达谱的变化……
在临床实践中，在确定治疗方案之前应将 HER3 作为一种选择来考虑，特别是对于对分子靶向药物有耐药性的患者 [44]。我们的数据显示，在所有类型的妇科癌症中，复发时 HER3 表达都会升高。此外，卵巢癌和子宫内膜癌中初次诊断与复发样本中 HER3 高评分的不一致率分别为 27.5% 和 53.1%（图 1d 和 2d）。该结果表明，即使在初次诊断时 HER3 表达较低的癌症中，例如子宫内膜癌，复发时 HER3 表达仍可能增加。因此，在考虑 HER3 作为治疗靶点时，评估近期样本而不是过去的肿瘤组织至关重要。
STN 和 GPi-深部脑刺激治疗原发性颈椎病...
摘要 目的：评价深部脑刺激（DBS）治疗原发性颈肌张力障碍（CD）的安全性和有效性，并比较STN（丘脑底核）-DBS和GPi（苍白球内侧）-DBS的差异。 研究设计：实验研究。 研究地点和持续时间：首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，北京，中国，2012年1月至2021年12月。 方法：本研究根据多伦多西方痉挛性斜颈量表（TWSTRS）分析了DBS对34例原发性颈肌张力障碍（CD）患者的影响。 其中包括15例STN-DBS病例和19例GPi-DBS病例，在基线和最后一次随访时收集TWSTRS评分。 还记录了刺激参数和不良事件。结果：平均随访时间为 42.77±27.46 个月。所有患者的 TWSTRS 总分均显著提高（p < 0.001），STN-DBS 组和 GPi-DBS 组之间没有显著差异（p = 0.481）。GPi 组的刺激幅度高于 STN 组（p < 0.001）。不良事件包括 STN-DBS 组 1 例电极断裂，14 例患者（STN-DBS 组 12 例，GPi-DBS 组 2 例）出现轻度运动障碍，4 例患者（STN-DBS 组 1 例，GPi-DBS 组 3 例）出现其他刺激相关并发症。所有刺激相关并发症均可通过调整参数进行控制。结论：DBS可明显改善原发性CD患者症状，STN-DBS与GPi-DBS疗效无明显差异，具有良好的远期疗效和手术安全性。
原发性纤毛通过Wnt信号通路促进人类神经元的分化
此预印本版的版权持有人于2021年9月23日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.09.20.460996 doi：Biorxiv Preprint
新疗法时代未知原发性转移性黑色素瘤患者的临床结果
引用MA，J.，Zon，G。van der，Sanchez Duffhues，G。和Dijke，P。Ten。（2021）。TGF-beta介导的内皮对间充质转变（ENDMT）以及使用CRISPR/CAS9基因编辑对ENDMT效应子进行功能评估。可视化实验杂志（168）。doi：10.3791/62198
原发性脑肿瘤患者的听觉理解的皮质区域和白质区域
图1研究方法流（A）肿瘤均被手动掩盖所有个体。（b）所有患者提取肿瘤结构测量，包括最大肿瘤直径，肿瘤体积和肿瘤表面积。（c）低级神经胶质瘤的分布表明，肿瘤广泛分布在整个左半球。（d）结构图像分为灰质（左）和白色物质（右）。灰质体积是根据所有大脑区域的AAL地图集计算的。Voxel的灰质强度相关性。（E）基于体素的病变 - 症状图用于确认灰质分析的结果。（f）背侧（左）和腹（右）语言途径在所有受试者中均单独追踪。相关分析，以探索肿瘤结构测量，不同大脑区域的灰质体积，筋膜特征和听觉理解分数
免疫检查点抑制剂在原发性肝癌治疗中的进展与挑战
原发性肝癌（PLC）是最常见的恶性肿瘤之一，临床具有起病隐匿、发展迅速、易复发、预后差等特点。随着肿瘤免疫治疗研究的快速发展，肿瘤免疫治疗也取得了显著的临床疗效，共同推动了肿瘤免疫学从机制研究到临床转化、由单一学科到多学科融合的整体提升。免疫治疗与传统疗法相比，在治疗相关毒性和疗效方面具有明显优势。在肝细胞癌（HCC）中，免疫治疗单独或与其他疗法联合使用可能有助于控制肿瘤进展，目前已有多种免疫检查点抑制剂（ICI）广泛应用于临床或正在进行临床试验。然而，肿瘤免疫学研究仍面临诸多挑战。如何有效评估疗效、是否有相关生物标志物、免疫耐受的产生及缺乏临床试验客观评价疗效等仍是亟待解决的问题，但也为基础和临床免疫学研究者带来了新的研究机遇。ICIs治疗PLC的研究已成为临床研究领域的热点。本文对ICIs治疗PLC的研究进展及挑战进行了总结和展望。
NUBP2缺乏破坏大脑中的中心体检查点，并导致原发性小头
大脑并引起原发性微积分Rebekah Rushforth 1,5†，Hanan E Shamseldin 2†Nicole Costantino 1，Jes-Rite Michaels 1，Sarah L Sawyer 3，Matthew Osmond 3，Matthew Osmond 3，Matthew Osmond 3，Wesam Kurdi 2 Alkuraya 2，Rolf W. Stottmann 1,5†这些作者同样为这项工作做出了贡献。摘要小头畸形会影响每年2500名婴儿中的1个。原发性小头畸形是由于异常神经发生导致出生时大脑小的引起的。这是由于神经元的增殖和/或早期分化的改变。神经元的过早分化与中心体和/或原发性纤毛中的缺陷有关。在这项研究中，我们报告了第一批具有NUBP2缺陷的患者，并利用有条件的小鼠模型来确定与NUBP2缺陷型原发性小头畸形相关的分子机制。我们确定了这些患者的纯合NUBP2变体，除宫内生长限制，宫颈颅关，严重的关节和面部畸形外，还表现出了严重的原发性小头畸形。然后，我们使用EMX1-CRE生成了一个鼠标模型，从前脑燃烧NUBP2。从E18.5开始出现严重的小头畸形的小鼠。神经球从emx1-cre的前脑产生； NUBP2 FLOX/FLOX条件缺失小鼠用于支持患者变异的致病性。我们表明，NUBP2的丧失会增加规范和非典型细胞死亡，但是p53的损失无法挽救小鼠模型中的小头畸形。检查EMX1-CRE中的神经发生； NUBP2 Flox/Flox小鼠揭示了增殖和细胞迁移的明显变化，并伴有上心的中心体和纤毛。 因此，我们建议NUBP2是一种新型的原发性小头畸形基因，NUBP2在中心体和纤毛调节中的作用对于适当的神经发生至关重要。 1 Steve和Cindy Rasmussen基因组医学研究所，Abigail Wexner研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，美国俄亥俄州43205，美国。 2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。 3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国检查EMX1-CRE中的神经发生； NUBP2 Flox/Flox小鼠揭示了增殖和细胞迁移的明显变化，并伴有上心的中心体和纤毛。因此，我们建议NUBP2是一种新型的原发性小头畸形基因，NUBP2在中心体和纤毛调节中的作用对于适当的神经发生至关重要。1 Steve和Cindy Rasmussen基因组医学研究所，Abigail Wexner研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，美国俄亥俄州43205，美国。 2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。 3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国1 Steve和Cindy Rasmussen基因组医学研究所，Abigail Wexner研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，美国俄亥俄州43205，美国。2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。 3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国