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蓝斑去甲肾上腺素能神经元与前额叶皮质和海马亚慢节律锁相，与行为事件同步
蓝斑 (LC) 是去甲肾上腺素能投射到前脑的主要来源，在前额叶皮层中，它与决策和执行功能有关。睡眠期间，LC 神经元与皮层慢波振荡相位锁定。尽管人们对这种慢节奏感兴趣，但由于它们与行为的时间尺度相对应，因此在清醒状态下很少报告这种慢节奏。因此，我们研究了在执行注意力转移任务的清醒大鼠中，LC 神经元与超慢节奏的同步性。前额叶皮层和海马中的局部场电位 (LFP) 振荡周期约为 0.4 Hz，与关键迷宫位置的任务事件相位锁定。事实上，超慢节奏的连续周期显示出不同的波长，因此这些不是周期性振荡。同时记录的前额叶皮层和海马中的超慢节奏也显示出不同的周期持续时间。这里记录的大多数 LC 神经元（包括光遗传学识别的去甲肾上腺素能神经元）都与这些超慢节律相位锁定，LFP 探针上记录的海马和前额叶单元也是如此。超慢振荡还对伽马振幅进行相位调制，将这些行为时间尺度上的节律与协调神经元同步的节律联系起来。LC 神经元与超慢节律协同释放的去甲肾上腺素将有助于同步或重置这些大脑网络，从而实现行为适应。
组蛋白去甲基化酶GASC1抑制剂靶向GASC1基因通过NOTCH-MAPK信号通路抑制食管癌恶性转化
摘要 .目的 .食管癌是我国常见的消化道肿瘤，发病率较高。组蛋白去甲基化酶4在染色体结构修饰和基因表达调控中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点。GASC1是KDM4家族的重要成员，与肿瘤的恶性程度密切相关。方法 .构建KDM4C基因（又称GASC1）的短发夹状干扰RNA质粒和空白对照质粒，分别转染人食管鳞状细胞癌细胞株（KYSE-150和KYSE-30），根据细胞活力筛选最佳治疗浓度。细胞克隆实验分析各组细胞的增殖特性。细胞迁移和划痕愈合实验分析肿瘤的恶性转移和侵袭能力。免疫荧光分析检测蛋白GASC1的表达特性。采用Western blot方法分析各组细胞株中蛋白Notch1、HIF1A、Flt-1、c-myc、c-fos的表达情况。结果.本实验通过加入咖啡酸及干扰RNA质粒调控各组GASC1蛋白的表达水平，之后通过一系列表征方法确定食管癌细胞的转移和增殖能力与GASC1蛋白表达水平呈正相关。通过测定各癌相关蛋白的表达情况，进一步证明GASC1蛋白的调控作用。结论.GASC1基因在食管癌的进展中起着至关重要的作用，通过抑制GASC1基因的表达，与癌症发展密切相关的NOTCH、MAPK等通路也会受到抑制，最终可能控制恶性发展。
2022; 18(6): 2235-2248. doi: 10.7150/ijbs.64943 研究论文 ALKBH5 通过诱导 m6A 去甲基化促进多发性骨髓瘤致瘤性
N6-甲基腺苷 (m 6 A) 是高等真核生物中最常见的 RNA 修饰。ALKBH5 是一种影响 RNA 输出和代谢的 RNA 去甲基化酶，其异常表达与肿瘤的产生有关。在本研究中，我们发现 ALKBH5 在从多发性骨髓瘤 (MM) 患者中分离的原代 CD138 + 浆细胞和 MM 细胞系中均高表达。ALKBH5 下调可抑制骨髓瘤细胞增殖、新生血管形成、侵袭和迁移能力，并在体内和体外促进细胞凋亡。MeRIP-seq 确定 SAV1 基因是 ALKBH5 的主要靶基因。在 MM 细胞中抑制 ALKBH5 会增加 SAV1 m 6 A 水平，降低 SAV1 mRNA 的稳定性和表达，抑制干细胞相关的 HIPPO 通路信号传导并最终激活下游效应物 YAP，发挥抗骨髓瘤作用。此外，在 ALKBH5 缺乏的细胞中，MM 干细胞表型受到抑制，多能性因子 NANOG、SOX2 和 OCT4 的表达也下降。总之，我们的结果表明 ALKBH5 在 MM 中充当致癌基因，可能成为有吸引力的潜在生物标志物和治疗靶点。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶 KDM4B 的治疗靶向阻断去势抵抗性前列腺癌的生长
对照载体转染的 LNCaP-ctl 细胞（图 1C）。为了测试 KDM4B 在 PCa 进展中的临床相关性，我们对接受雄激素剥夺疗法的局部或转移性激素敏感性 PCa（AJCC III 期和 IV 期）患者的前列腺活检组织样本进行了 KDM4B 表达染色。在肿瘤样本中观察到显著的 KDM4B 染色，而在正常组织中发现的染色很少（图 1D）。KDM4B 表达较高的患者的存活率明显较短（图 1E）。我们在体内测试了 KDM4B 过表达的影响。在注射 LNCaP-4B 细胞的小鼠中观察到 30% 的肿瘤形成率，而注射对照 LNCaP-ctl 细胞的小鼠没有肿瘤（图 1F）。LNCaP-4B 细胞未能在阉割动物中形成肿瘤（未显示数据）。
阿尔茨海默病：对去甲肾上腺素能参与的不断理解以及电疗法的光明前景
痴呆症是一种临床综合征，其特征是两个或多个认知领域缓慢衰退，包括但不限于语言、记忆、执行功能、个性或行为。1 阿尔茨海默病 (AD) 在痴呆症的临床表现中起着重要作用，占所有痴呆症诊断的 80%。2 据估计，仅在美国，2010 年 65 岁以上的人就有 470 万人患有 AD，预计到 2050 年，美国人将有 1380 万人患有 AD。3 2010 年，AD 还是美国第六大死亡原因，死于该疾病的人数超过 84,000 人，比前一年增加了 3.7%。4 AD 的总体经济负担也很重，每年造成 1000 亿美元的损失，在美国位居心脏病和癌症之后的第三大死亡原因。 5 全球影响更为严重，2012 年病例高达 2400 万。预计这一数字每 20 年翻一番，至少持续到 2040 年。6
组蛋白去甲基化酶 KDM4B 通过 CDK6 和 CCNA2 在横纹肌肉瘤中的作用：KDM4A 的补偿作用以及针对 KDM4B 和 KDM4A 的凋亡反应
简单总结：横纹肌肉瘤 (RMS) 是儿童年龄段中常见的软组织肉瘤。目前标准的多模式治疗可能导致所有亚型的严重终生副作用，并且高风险 RMS 患者的预后不佳。迫切需要为这些儿童找到新的、更有针对性的治疗方法。研究表明，多种组蛋白去甲基化酶的高表达支持 RMS 细胞的增殖，在这里我们将注意力集中在 KDM4B 上，它已成为最近药物发现工作的焦点。我们表明 KDM4B 在 RMS 细胞中调节细胞周期基因，并证明 KDM4B 的长期沉默在功能上由另一个 KDM4 家族成员 KDM4A 补偿。KDM4A 和 KDM4B 的预先减少会杀死 RMS 细胞，表明针对两个组蛋白去甲基化酶家族成员的治疗方法是可取的，可以避免功能冗余。
去甲肾上腺素能和胆碱能系统的神经调节作用及其在认知功能中的相互作用：重点综述
DNA聚合酶通过在细胞分裂期间将遗传信息从一代转移到另一代，在生物学中起着核心作用。利用这些酶在实验室中的力量促进了涉及DNA的合成，扩增和测序的生物医学应用的增加。然而，大多数天然发生的DNA聚合酶所表现出的高底物特异性通常无法在需要修改的底物的实际应用中使用。超越天然遗传聚合物需要复杂的酶工程技术，这些技术可用于指导通过量身定制的活性发挥作用的工程聚合酶的演化。这种努力有望通过具有新的物理化学特性的合成，复制和演变来使合成生物学中的新兴应用驱动合成生物学的新兴应用。
从蓝斑到杏仁核的去甲肾上腺素能投射抑制了恐惧记忆的再巩固
摘要 记忆再巩固是大脑中一个基本的可塑性过程，它允许改变或删除已建立的记忆。然而，某些边界条件限制了记忆可塑性的参数。例如，强记忆不会不稳定，尽管它们为什么具有弹性大多未知。在这里，我们研究了特定调节信号将记忆形成塑造成抗再巩固状态的假设。我们发现，在强恐惧记忆编码过程中激活去甲肾上腺素-蓝斑系统 (NOR-LC) 会增加大鼠杏仁核中稳定性的分子机制，而牺牲了不稳定性。阻止 NOR-LC 调节强恐惧编码会导致形成可以在杏仁核内进行再巩固的记忆，因此容易受到再激活后干扰。因此，再巩固的记忆强度边界条件是在编码时由 NOR-LC 的作用设定的。
人类的口味阈值受到5-羟色胺和去甲肾上腺素的调节
羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NA）的情况（例如焦虑或抑郁症）与味觉障碍有关，表明Theimportance oftheStransTersTersIntersIntersIntersInthedEtermination ofterstasterstastertastertastertastertasterthresholdsinhealth holdsinhealth anddisease.inthishisesease，Inthishistudy，Inthishistudy。 weshowforthefirsttimethathumantastethresholdsareplasticandareloweredbymodulationofsystemicmonoamines.Measurement oftastefunctioninhealthyhumansbeforeandaftera5-HTreuptakeinhibitor,NAreuptakeinhibitor,orplaceboshowedthatenhancing 5-HT significantly reduced the sucrose taste threshold by 27% and the quinine taste阈值增加53％。相比之下，增强了Na显着降低了tasttastEthresholdbybyby39％和Sourthreshordby22％。iNADCITION，theanxiereLevelWaspoSiticalCorlaticalCorporticalCorlacateConterationallatectal attrestivith苦涩和盐的口味阈值。我们表明5-HT和NA参与设定味道阈值，正常健康受试者的人类品味是塑料的，并且这些神经递质的调节对不同的味觉方式具有明显的影响。我们提出了一个模型来解释这些发现。此外，我们表明，一般焦虑水平与味觉感知直接相关，这表明情感障碍中看到的味道和食欲改变可能反映了味觉系统的实际变化。
人类的口味阈值受到5-羟色胺和去甲肾上腺素的调节
羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NA）的情况（例如焦虑或抑郁症）与味觉障碍有关，表明Theimportance oftheStransTersTersIntersIntersIntersInthedEtermination ofterstasterstastertastertastertastertasterthresholdsinhealth holdsinhealth anddisease.inthishisesease，Inthishistudy，Inthishistudy。 weshowforthefirsttimethathumantastethresholdsareplasticandareloweredbymodulationofsystemicmonoamines.Measurement oftastefunctioninhealthyhumansbeforeandaftera5-HTreuptakeinhibitor,NAreuptakeinhibitor,orplaceboshowedthatenhancing 5-HT significantly reduced the sucrose taste threshold by 27% and the quinine taste阈值增加53％。相比之下，增强了Na显着降低了tasttastEthresholdbybyby39％和Sourthreshordby22％。iNADCITION，theanxiereLevelWaspoSiticalCorlaticalCorporticalCorlacateConterationallatectal attrestivith苦涩和盐的口味阈值。我们表明5-HT和NA参与设定味道阈值，正常健康受试者的人类品味是塑料的，并且这些神经递质的调节对不同的味觉方式具有明显的影响。我们提出了一个模型来解释这些发现。此外，我们表明，一般焦虑水平与味觉感知直接相关，这表明情感障碍中看到的味道和食欲改变可能反映了味觉系统的实际变化。