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反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
接触未修饰的反义DNA（CUAD）生物技术
Paul Zamechnik和Mary Stephenson在1978年首次在Rous肉瘤病毒上发现了使用修饰的反义寡核苷酸的部分可能性（Zamecnik和Stephenson，1978年）。一年后，当海伦·唐尼斯·凯勒（Helen Donis-Keller）提出的结果表明，RNase H在RNA中切割RNA - DNA异质振动台时的结果（Donis-Keller，1979年）。花了三十年的时间才以未修饰的反义寡核苷酸的形式以未修饰的反义DNA（CUAD）生物技术（Oberemok，2008）和寡核苷酸杀虫剂（Brie -off y，Olinscides或DNA昆虫剂使用植物保护剂）（MAN 22）（MAN 2）（MAN）（MAN）（han）（han）（han）（oligonucletide）（Oberemok，2008年）（Oberememok，2008）（Oberemok，2008年），以概念上的形式应用了三十年的时间。 Gal'chinsky等人，2024年； Trilink Biotechnologies，2024）（图1）。在2008年，在未修饰的反义DNA寡核苷酸和接触杀虫剂之间放置了一个相等的迹象（Oberemok，2008）。到那时，磷氧矿体DNA合成的发展（Hoose等，2023）使得以负担得起的价格在大量害虫上合成和测试反义DNA碎片。寡核苷酸杀虫剂在海绵状的蛾lymantria dispar进行了第一次测试。靶向IAP基因的反义DNA寡核苷酸的接触应用在无杆状病毒和LDMNPV感染的海绵状蛾毛虫（Oberemok等，2016，2017; Kumar等，2022）上表现出了其有效性。在2019年，发生了三个重要的变化，这些变化显着推动了Cuad Biotechnology的发展。第二，寡核苷酸杀虫剂的长度成功降低至11首先，虫害的rRNA开始用作寡核苷酸杀虫剂的靶标（这导致寡核苷酸杀虫剂的效率提高，因为RRNA占细胞中所有RNA的80％，因此）（Oberemok等）（Oberemok等）（Oberemok等）。
想象力：Iga肾病中的RO7434656的全球3期试验，RO7434656，一种反义寡核苷酸抑制剂B的反义寡核苷酸抑制剂
j。巴拉特（Barratt）从Alnylam，Arganx，Asterelas，Biocryst，Calliditas Therapeutics，Chinok，Chinok，Chinok，Dimerix，Dimerix，Galapagos，Veras，Veraros，Veraros，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics and Observer获得了咨询/发言人FES；以及Argaanx，Calliditas Therapeutics，Chinook，Galapagos，Gsk，Omers，Travere Therapeutics和Visterra的赠款支持。V. Duggaal和J.lo Aree雇员N. Schmit和J. Cheng是F. Hoffmann-La Roche Ltd. B.H.
想象力：Iga肾病中的RO7434656的全球3期试验，RO7434656，一种反义寡核苷酸抑制剂B的反义寡核苷酸抑制剂
j。巴拉特（Barratt）从Alnylam，Arganx，Asterelas，Biocryst，Calliditas Therapeutics，Chinok，Chinok，Chinok，Dimerix，Dimerix，Galapagos，Veras，Veraros，Veraros，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics and Observer获得了咨询/发言人FES；并毕业于Argaanx，Calliditas Therapeutics，Chinook，Galapagos，GSK，Omerus，Travere Therapeutics和Visterras。奇努克人，诺华，奥梅鲁斯，罗氏，斯塔达姆，特拉维尔和维拉治疗学。V. Duggaal和J.lo Aree雇员N. Schmit和J. Cheng是F. Hoffmann-La Roche Ltd. B.H.
以转铁蛋白受体为靶点，将反义寡核苷酸转运过血脑屏障
Chappell 2 、Kylie s Chew 1 、Johann Clemens 1 、Clairre B Discenza 1 、Jason Dugas 1 、TIMOTHY EARR 1 、Connie Ha 1 、Michelle Pizzo 1 、Elysia Roche 1 、Laura Sanders 1 、Alexander stergioulis 1# 、Hai Tran 1** 、Joy Zuchero 1 、Ryan J Watts 1 、Thomas Sandmann 1 、Leley Kane 1 、Frank
针对 C9ORF72 中致病性正义重复 RNA 的反义寡核苷酸可抑制与 ALS/FTD 有关的反义依赖性二肽重复蛋白的产生
C9ORF72 基因内含子 1 中的六个核苷酸重复扩增是影响肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症患者的最常见的基因突变。重复扩增的双向转录会产生正义和反义重复 RNA，这些 RNA 随后可以在所有阅读框架中翻译，从而产生具有独特末端的六种不同的二肽重复 (DPR) 蛋白。这些蛋白质在 C9ORF72 重复扩增中的准确翻译起始位点仍然难以捉摸。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑和空间阻断反义寡核苷酸 (ASO) 研究反义重复 RNA 中的不同 AUG 密码子对 C9ORF72 扩增载体运动神经元和淋巴母细胞中 DPR 蛋白、poly(GP) 和 poly(PR) 产生的贡献。然后，我们利用针对 C9ORF72 正义重复 RNA 的 ASO 来检查正义或反义 RNA 是否是 poly(GP) 蛋白的主要来源 - 这个问题存在相互矛盾的证据。我们发现这些 ASO 减少了预期的正义 RNA 靶标，但也减少了反义 RNA，从而阻止了 poly(PR) 的产生。我们的数据强调了反义 CCCCGG 重复扩增之前的序列对于反义 DPR 蛋白合成的重要性，并支持使用正义 C9ORF72 ASO 来防止正义和反义依赖性 DPR 蛋白在 C9ORF72 ALS/FTD 中的积累。
反义寡核苷酸的治疗术治疗骨关节炎：机会和障碍
骨关节炎（OA）是一种使人衰弱的疾病，没有批准的疾病改良疗法。在开发治疗的challenges中正在实现针对受影响关节的靶向药物。这导致了几个候选药物治疗OA的失败。在过去20年中，在反义寡核苷酸（ASO）技术中取得了重大进展，以实现在体外和体内靶向递送到组织和细胞的靶向递送。由于ASO能够结合特定的基因区域并调节蛋白质翻译，因此它们可用于纠正与某些疾病相关的异常内源机制。ASO可以通过关节内注射在本地传递，并可以通过天然的细胞摄取机制进入细胞。尽管如此，ASO尚未在OA治疗的临床试验中成功测试。最近对ASO的化学方法进一步改善了细胞摄取和降低的毒性。是基于锁定的核酸（LNA）的ASO，在肝炎和血脂异常等疾病的临床试验中显示出令人鼓舞的结果。最近，基于LNA的ASO在体外和体内都经过了OA的治疗性测试，并且有些在临床前OA动物模型中显示出有希望的联合保护作用。为了加速OA临床试验环境中ASO疗法的测试，需要进一步研究递送机制。在本评论文章中，我们讨论了目前正在临床前测试中的病毒，粒子，生物材料和化学修饰的疗法的机会。我们还解决了基于ASO的OA治疗疗法的临床翻译中的潜在障碍，例如与OA动物模型相关的局限性以及药物毒性的挑战。总的来说，我们回顾了已知的内容以及加速基于ASO的OA治疗疗法的翻译。
Brogidirsen 的 I/II 期临床试验：双靶向反义寡核苷酸
此预印本的版权所有者于 2024 年 8 月 30 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.08.28.24312624 doi: medRxiv preprint
原粘蛋白α复合增强子的反义ERNA的系统功能表征
增强子产生双向非编码增强子RNA（ERNAS），可能调节基因表达。目前，ERNA函数仍然神秘。在这里，我们报告了一个5'上限的反义ERNA珍珠（与R-Loop组相关的PCDH ERNA），该珍珠从原始粘蛋白（PCDH）αHS5-1增强子区域转录。通过CRISPR/CAS9 DNA碎片编辑，CRISPRI和CRISPRA和CRISPRA以及锁定的核酸策略以及CHIRP，MEDIP，DRIP，QHR-4C和HICHIP实验，我们建立了PCDH lo loble（pcdh loble），通过CRISPR/CAS9 DNA碎片编辑，CRISPRI和CRISPRA以及锁定的核酸策略。在HS5-1增强子区域内，以促进远端增强子和靶启动子之间的长距离染色质相互作用。 尤其是，通过扰动转录伸长因子SPT6的ERNA珍珠水平升高导致PCDH Supertad内的局部三维染色质组织增强。 这些发现对分子机制具有重要的影响，HS5-1增强子可以调节大脑单个细胞中随机PCDHα启动子选择。通过CRISPR/CAS9 DNA碎片编辑，CRISPRI和CRISPRA以及锁定的核酸策略。在HS5-1增强子区域内，以促进远端增强子和靶启动子之间的长距离染色质相互作用。尤其是，通过扰动转录伸长因子SPT6的ERNA珍珠水平升高导致PCDH Supertad内的局部三维染色质组织增强。这些发现对分子机制具有重要的影响，HS5-1增强子可以调节大脑单个细胞中随机PCDHα启动子选择。