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World File Search System发育不全
微管症的临床和遗传谱
目的：微管疾病代表由微管蛋白基因中的变异引起的一组疾病，这些疾病具有广泛的脑畸形。进行了这项研究是为了洞悉韩国小儿种群中微调蛋白质的表型和遗传光谱。方法：在2011年6月和2021年12月在儿科神经病学诊所进行基因检测的个体中，回顾了15例微管蛋白基因变异的患者。临床特征，遗传信息和大脑成像发现进行了回顾性回顾。结果：患者的遗传光谱包括TUBA1A（n = 5，33.3％），tubb4a（n = 6，40.0％），tubb3（n = 2，13.3％），tubb（n = 1，6.7％）和tubb2a（n = 1，6.7％）。确定了两个新型突变：A c.497a> g; p。（lys166arg）tuba1a中的变体和c.907g> c; p。（ALA303PRO）TUBB中的变体。所有15名患者均表现出发育延迟，严重程度广泛。其他共同的表现包括小头畸形（n = 10; 66.7％）和sei Zures（n = 9; 60％）。对神经影像数据的综述揭示了一系列基因型特异性和基因型重叠的发现。在TUBA1A突变（n = 5）的情况下，四名患者（80％）出现了pachygyria和Polymicrogyria，而三名（60％）的患者表现出Cere Bellar发育不全和发育不良。所有TUBB4A变异的患者（n = 6）均表现出低霉素的症状，三名（50％）均患有小脑发育不良。结论：这项研究代表了韩国小儿种群中与微管蛋白质病有关的微管蛋白基因突变的首次队列分析。表明，这些突变可以促进各种神经发育和神经影像学发现，应在相关临床方面的鉴别诊断中考虑。
高品质严重联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠生物资源
免疫缺陷动物是外源组织植入的宝贵模型，广泛应用于人源化动物模型的建立、再生医学和肿瘤学等诸多领域。与小鼠相比，实验室大鼠体型较大，更容易接受各种组织器官的移植。考虑到缺乏优质的免疫缺陷大鼠资源，我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑系统，单独或联合敲除 F344/Jcl 大鼠的白细胞介素 2 受体γ 链基因 ( Il2rg )，以创建研究人员可以自由使用的优质生物资源：重症联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠。选取Il2rg（5-bp del）和Rag2（[1-bp del+2-bp ins]/[7-bp del+2-bp ins]）同时发生移码突变的创始大鼠1只，进行交配，建立免疫缺陷大鼠系。Il2rg单敲除（sKO）和Il2rg/Rag2双敲除（dKO）大鼠均存在严重的胸腺发育不全，初步证实了免疫缺陷表型。外周血血细胞计数评估显示，sKO和dKO大鼠白细胞计数明显降低，红细胞计数不受影响。白细胞计数的减少主要是由于淋巴细胞的减少所致。此外，通过流式细胞术分析淋巴细胞群表明，在两只基因敲除大鼠中，B 细胞 (CD3 - CD45 + ) 和自然杀伤细胞 (CD3 - CD161 + ) 的数量均显著减少。相反，T 细胞显著减少，但在 sKO 和 dKO 大鼠之间结果略有不同。值得注意的是，我们的免疫缺陷大鼠没有表现出生长迟缓或配子发生缺陷。这种高质量的 SCID 大鼠资源现在由日本国家生物资源项目管理。我们的 SCID 大鼠模型已用于各个研究领域，证明了其作为生物资源的重要性。
造血细胞移植和钻石 - 黑色贫血的基因疗法：艺术和科学状态
钻石 - 黑色贫血（DBA）是儿童骨髓衰竭最常见的原因之一。DBA通常在婴儿中出现孤立的红细胞发育不全和贫血。先天异常在50％的患者中出现。随着时间的流逝，许多患者经历了泛肿的缺陷，导致免疫差和多核造血细胞质。此外，DBA与增加的骨髓增生综合征，急性髓样白血病和固体器官癌的风险增加有关。作为一种典型的核糖体病，DBA是由杂合功能丧失突变引起的或在20多个核糖体蛋白基因中的缺失引起的，其中RPS19与25％的患者有关。皮质类固醇是为1岁或以上输血依赖的患者提供的唯一有效的初始药物疗法。然而，尽管初始反应良好，但只有约20-30％的类固醇应答，而其余大多数患者将需要终身红细胞输血。尽管持续螯合，铁超负荷和相关毒性却构成了显着的发病率问题。同种异体造血细胞移植（HCT）完全替代功能失调的造血干细胞和祖细胞是与潜在无法控制的风险相关的治愈选择。在HLA型，调理方案，感染管理和治疗抗抗疾病酶预防的预防症的进步导致DBA患者的植入术预后改善，尽管生存期在青少年和成年人中是次优先，并且患有长期排除及其患者缺乏良好的供应者。此外，许多患者缺乏合适的供体。解决这一差距并减轻了移植物抗宿主病的风险，几个小组正在努力开发自体基因疗法，为整个年龄段的DBA患者提供另一种治疗选择。在这篇综述中，我们总结了HCT研究的结果，并回顾了造血干细胞基于DBA的造血干细胞疗法的进展和潜在的未来方向。
17K07923 研究成果报告书
格式 C-19、F-19-1、Z-19（通用）1.研究初始背景 （1）在养殖虎斑河豚时，每只虎斑河豚需剪牙1-2次，防止其被咬而死亡或掉鳍，降低鱼的商业价值。牙齿切割工序由熟练的人员逐一进行，因此非常繁琐。此外，还对鱼造成负担，包括麻醉和术后需要治愈嘴部周围的伤口。从生产率和动物福利的角度来看，希望制定措施来减轻这项工作的负担。 在虎斑河豚养殖中，一般以颗粒饲料作为食物，因此不需要用大牙齿来咬碎壳或撕碎肉。即使它们的牙齿发育不全，但由于它们能够吸入和食用复合饲料，因此它们能够充分生长。另一方面，如果养殖的虎斑河豚从笼子里逃出到海里，牙齿发育不全的个体咬合力会降低，从而降低它们在野外捕食的能力。因此，它们的生存能力将低于野生鱼类，也更难以繁衍下一代。这被认为有助于防止养殖鱼类的遗传偏差基因传播到自然界，因此预计在保护遗传资源方面具有重要价值。 硬骨鱼牙齿和哺乳动物牙齿被认为是生物体产生的最坚硬的组织结构。这两种牙齿都具有功能和形态相似的最外层结构，称为牙釉质（硬骨鱼）和牙釉质（哺乳动物）。此前人们认为，虽然硬骨鱼的牙齿与哺乳动物的牙齿在形态上相似，但由于两者的晶体结构不同，且牙齿中的组织来源于不同的结缔组织，因此它们是分别进化的类似器官（参考文献1）。但是，2005年，美国发现了与河豚门牙形成有关的一个基因群，即分泌性钙结合磷蛋白（SCPP）的存在（参考文献2）。通过分子进化分析发现，该基因群是所有脊椎动物牙齿在进化过程中共同参与的牙齿组织矿化的主要基因群（参考文献3）。 （2）在个体中，单碱基替换突变有：1.通过在蛋白质编码区创建终止密码子来抑制基因功能；2.通过氨基酸替代来降低或改变蛋白质的功能，3.人们认为表达调控区的突变会导致基因表达的增加或减少。因此，人工诱导单碱基替换突变的技术是分析基因功能的技术之一。 此前，我们已开发出利用化学诱变剂诱发单碱基置换突变的TILLING法，从适用于小型养殖鱼的传统方法（参考文献4～7），发展成为适用于养殖鱼精子和卵子的安全实用的突变引入技术（突变引入率为0.4%）（参考文献7）。利用该技术，对约300尾突变的虎斑河豚进行了9个SCPP基因突变的有无检测，发现了数尾SCPP2基因氨基酸取代的突变个体，但并未观察到牙齿缺损等明显症状。 近年来，基因组编辑技术作为一种可以针对特定基因引入突变的技术，在育种领域受到广泛关注。其中，CRISPR方法不仅比以往的ZFN、TALEN方法实施效果显著提高，而且操作也相对简单，目前已在多个领域得到应用并有报道结果（参考文献8）。在日本，真鲷和虎河豚是首批由民间企业上市的基因组编辑养殖鱼。预计未来基因组编辑鱼在水产养殖中的应用将变得更加广泛。 因此，我们开展了这个项目，因为我们认为使用 CRISPR/Cas 系统（最通用的基因组编辑技术，可以直接针对特定基因的碱基序列）一次性将突变引入所有目标 SCPP 基因是有效的。 2.研究目标：（1）利用突变导入技术CRISPR/Cas系统，对9种门牙形成基因同时导入多种突变，并通过对各个个体门牙的形态分析，识别出在虎斑河豚门牙形成过程中起关键作用的基因。 （2）为了减少今后虎河豚养殖中所需的切牙工作量，我们将通过基因功能分析培育出门牙形成率低的虎河豚个体，为生产门牙形成率低的虎河豚品种奠定基础（图1）。
矫正性大动脉转位 (C-TGA)
什么是矫正性大动脉转位 (C-TGA)？C-TGA 是一种心脏发育异常的疾病，患者的心脏左右泵（心室）可能颠倒过来，发育在与通常位置相反的心脏侧。此外，流出这些心室的主要血管也位于相反侧，这在一定程度上平衡或“纠正”了心室的颠倒。C-TGA 很少见，仅占所有先天性心脏缺陷儿童的 1%。如果没有其他严重的心脏异常，胎儿和新生儿时期的症状可能较轻，可能只需要在以后的生活中进行手术修复。在某些情况下，C-TGA 与其他心脏异常有关。在 50% 的病例中，心脏位于胸部右侧（右位心）。80% 的病例会出现室间隔缺损 (VSD) 或“心脏破洞”。 50% 的患者会出现肺动脉变窄（狭窄），将血液输送到肺部。在 30% 的病例中，系统泵的阀门出现缺陷（功能障碍）。有时泵腔可能发育不全，可能会出现心律异常。这种疾病中存在其他心脏异常会增加手术的可能性。C-TGA 是如何发生的？正常心脏有两个下腔（心室），一个在左侧，另一个在右侧。两者共同作用形成一个泵，将血液输送到肺部（右侧）和全身（左侧）。左侧泵提供强大的泵送作用，将血液分配到全身（体循环），而右侧泵（稍弱的泵）则为肺部（肺循环）提供血液。在 C-TGA 中，左右泵会反转，因此较弱的泵必须为体循环（体心室）产生更大的压力，而较强的泵则无需做太多工作来为肺循环供血。如果在 C-TGA 期间仅发生泵反转，并且未发现其他心脏异常，则不会观察到血流的显著变化（血流动力学变化）。但随着时间的推移，如果较弱的泵无法跟上并向体循环供血，心脏就会变得越来越弱，导致心力衰竭，在这种情况下，需要进行手术。
引用：Day, TG、Budd, S.、Tan, J.、Matthew, J.、Skelton, E.、Jowett, V.、Lloyd, D.、Gomez, A.、Hajnal, JV、Razavi, R. 等人 (2023)。使用人工智能进行超声左心发育不全综合征的产前诊断：与目前的筛查方案相比，其表现如何？。产前诊断，44(6-7)，第 717-724 页。doi：10.1002/pd.6445
1. Bernier PL、Stefanescu A、Samoukovic G、Tchervenkov CI。先天性心脏病在全球面临的挑战：流行病学和人口统计学事实。Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu。2010；13(1)：26-34。https://doi.org/10.1053/j.pcsu.2010.02.005 2. Knowles RL、Bull C、Wren C、Dezateux C。1959-2009 年英格兰和威尔士先天性心脏病死亡率：通过时期和出生队列分析探索技术变革。Arch Dis Child。2012；97(10)：861-865。 https://doi.org/10.1136/archdischild‐ 2012‐301662 3. Gilboa SM, Salemi JL, Nembhard WN, Fixler DE, Correa A. 1999 至 2006 年美国儿童和成人先天性心脏病死亡率。Circulation。2010；122(22)：2254-2263。https://doi.org/10.1161/circulationaha.110.947002 4. Holland BJ, Myers JA, Woods CR. 产前诊断危重先天性心脏病可降低计划新生儿心脏手术前因心血管损害而死亡的风险：一项荟萃分析。Ultrasound Obstet Gynecol。2015；45(6)：631-638。 https:// doi.org/10.1002/uog.14882 5. Bonnet D, Coltri A, Butera G 等。检测胎儿大动脉转位可降低新生儿发病率和死亡率。循环。1999；99(7)：916-918。https://doi.org/10.1161/01.cir.99.7。916 6. NHS 胎儿畸形筛查计划手册。英国公共卫生出版物；2018 年。
抗菌药物处方 - 泌尿道感染（复发性）
雅培雅培实验室阿克拉姆医疗中心肢端骨发育不全支持与研究行动肾癌 Advanz Pharma 抗菌药物处方、耐药性和医疗相关感染咨询委员会 AHRO 学术研究中心安特里大学医院 NHS 基金会 Airedale 远程医疗数字护理中心 Alder Hey 儿童 NHS 基金会 Alexin 医疗保健 CIC 全威尔士儿科节制论坛 Amdipharm Mercury Company Ltd 安奈林贝文大学卫生委员会抗菌药物工作组，Aneurin Bevan UHB ARHAI Aspire Pharma 节制咨询协会青少年健康协会救护车首席执行官协会英国及爱尔兰麻醉师协会母乳喂养母亲协会儿童糖尿病临床医师协会英国临床心理学家协会儿童服务总监协会实验室医学协会 B. Braun Medical Ltd BAME HEALTH COLLABORATIVE 巴恩斯利医院 NHS 基金会巴斯和东北萨默塞特、斯温顿和威尔特郡 CCG BD Medical - 参见 Becton Dickenson BD UK Ltd BDA 孕产妇和生育营养专家组 Beat Kidney Stones Beckman Coulter Becton Dickinson Bedford 医院 NHS 信托 Belfast 健康与社会保健信托 BHR Pharmaceuticals Ltd 伯明翰儿童医院 NHS 基金会信托 英国膀胱和肠道协会 英国膀胱健康协会 BMJ 技术评估组 BNF 出版物 波士顿科学 Bourne Hall 健康中心 布拉德福德区护理信托 英国社区儿童健康协会 英国儿科肾脏病协会 英国性健康和艾滋病协会 英国普通儿科协会 英国儿科肾脏病协会 英国围产期医学协会 英国整形重建和美容外科医生协会 英国游戏治疗师协会 英国社会工作者协会 英国泌尿外科外科医生协会 英国泌尿外科外科医生协会 英国老年医学会 英国感染协会 英国医学协会
药用产品stadex®的名称 - 加上眼滴
其他含有眼药的磷酸盐。由于感染的风险增加，在用皮质类固醇眼睛滴治疗期间，不应佩戴隐形眼镜。全身吸收可以通过压缩液滴安装期间和之后的内侧cantus的泪囊一分钟来减少，这在儿童中尤其建议。氯霉素氯霉素被全身从眼睛中吸收，并且在长期暴露后已被毒性。骨髓性发育不全，包括性贫血和死亡，在局部使用氯霉素后。虽然危险是一种罕见的危害，但在评估使用该化合物的预期收益时，应牢记它。，如果长期或间歇性地使用氯霉素眼滴，则建议在治疗前进行常规的血液剖面，然后以适当的间隔进行检测到任何造血异常。在严重感染中，应通过适当的全身治疗补充氯霉素的局部用途。应避免长时间使用氯霉素眼滴，因为它可能会增加抗性生物的敏化和出现的可能性。如果在治疗过程中出现任何新感染，则应停用抗生素并采取适当的措施。氯霉素应保留仅在特定指示的感染中使用。氯霉素眼滴不能提供针对铜绿假单胞菌和serratia marcescens的足够覆盖范围。在不咨询医生的情况下，不要使用超过5天。如果在2天后没有改善的情况或症状在任何时候恶化，则应寻求医疗建议。如果适用以下任何一项，则应将患者转诊给医生：•视力受到干扰•眼睛内的严重疼痛•恐惧症•眼睛炎症与头皮或脸上的皮疹相关•眼睛看起来多云•瞳孔看起来很不异常•可疑的外国身体在患者中的外国身体应被转介给他们的医生：•以前的医生•con•conjundis•conjuntivis•conjuntivitiv Inter•conjuntivis•conjuntivis•conjuntivis•conjuntivis•conjuntivis•conjuntivis•在过去的6个月中，手术或激光治疗•眼睛损伤•当前使用其他眼滴或眼睛软膏•通过氯霉素眼滴在治疗期间，由于将防腐剂吸收到透镜上，因此不应佩戴软接触透镜，这可能会对晶状体造成损害。建议在眼部感染期间避免所有类型的隐形眼镜。
基于嵌合抗原受体的细胞疗法治疗 T 细胞恶性肿瘤
T 细胞恶性肿瘤可分为前体（T 急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，T-ALL/LBL）和成熟 T 细胞肿瘤，由 28 种不同的实体组成。这些恶性肿瘤大多具有侵袭性，预后较差。复发/难治性 (R/R) 疾病的预后尤其糟糕，进展后预期生存期仅为数月。靶向治疗，例如抗 CD30 免疫毒素 brentuximab vedotin、抗 CD38 抗体 daratumumab 和抗 CCR4 抗体 mogamulizumab 仅对部分 T 细胞肿瘤患者有效。嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 通常用于治疗 R/R B 细胞恶性肿瘤，然而，它们在 T 细胞白血病和淋巴瘤中的应用存在一些特定的障碍，包括自相残杀、恶性细胞转染风险和 T 细胞发育不全。这些问题的解决方案依赖于靶抗原选择、CRISPR/Cas9 或 TALEN 基因编辑、CAR-T 表面抗原表达的翻译后调控和安全开关。使用基因编辑产品观察到染色体结构变化和基因表达的整体变化。我们在 www.clinicaltrials.gov 上注册了 49 项基于 CAR 的疗法研究。它们中的大多数以 CD30 或 CD7 抗原为目标。只有少数研究的结果可用。一般而言，临床反应率超过 50%，但报告的随访时间很短。 CAR 疗法的特定毒性，即细胞因子释放综合征 (CRS)，似乎与目标抗原和制造细胞的来源有关。抗 CD7 CAR-T 细胞中的 CRS 比抗 CD30 细胞中更常见，但在大多数患者中症状较轻。在基因编辑的同种异体 CAR-T 细胞后观察到更严重的 CRS。免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS) 较轻且不常见。还观察到先前造血干细胞供体的同种异体 CAR-T 细胞后的移植物抗宿主病 (GvHD)。与抗 CD19 CAR-T 细胞类似，最常见的毒性是血细胞减少症。基于 CAR 的细胞疗法对于 T 细胞恶性肿瘤似乎是可行且有效的，然而，基于 CAR 的产品的最佳设计仍然未知，需要长期随访以评估其真正潜力。
结合了扩展现实和强化学习，以促进医疗保健并减少脆弱X综合征的社交焦虑：一种新的评估工具和一种康复策略
脆弱的X综合征（FXS）是一种罕见的遗传疾病，是由位于XQ27.3位点的fMRI基因的第五个未翻译区域引起的，导致胞质 - 瓜氨酸 - 瓜氨酸（CGG）三核苷酸重复的扩展。通常，在正常发展的人群中，CGG段重复在5到40倍之间。相反，通常在FXS中重复200次（即完全突变）。CGG补充的个体在55到200倍之间呈现了预赛（Symons等，2003； Crawford等，2020； Marschik等，2022）。这种疾病影响了2,500名男性中的约1，而女性则为4,000-6,000名（Oliver等，2017）。过多的CGG重复导致FMR1基因被甲基化，从而导致蛋白质FMRP的产生降低。因为FXS是一种X连锁的神经发育障碍，因此在男性中比女性更有可能观察到它的可能性（Adams和Oliver，2011； Alusi等，2022）。它代表了最著名的智障原因（IDS）。大约60％的FXS个体表现出自闭症谱系障碍（ASD）合并症，而注意力过多（ADHD）通常在70％的FXS患者中观察到（Kenny等，2022; Sha Qul。表型的特征是伸长的脸，高座的口感，大耳朵，肌肉发达性肌发育不全，结缔组织发育不良，二尖瓣脱垂和关节过度运动（Cregenzán-Royo等人，202222）。除了认知障碍之外，通常会承认语言延迟。自适应技能受到负面影响，经常观察到社会异常（Van der Lei和Kooy，2022年）。还报道了行为困难，包括眼神交流不良，自我伤害，侵略性以及刻板印象，重复性和普遍行为（Marlborough等人，2021年； Niescier and Lin，2021年）。焦虑也记录在FXS中，超过80％的男性受试者符合一种焦虑症的标准，超过60％的男性受试者符合多种焦虑症的标准（Alusi等，2022； Chen Y. S.等，2022）。在FXS中可检测到的最常见的焦虑症类别是选择性的mutismis和特定和/或社交恐惧症。大约60％的患有FXS的男性受试者表现出与社交焦虑的临床相关特征（Aishworiya等，2022； Chen C. C.等，2022）。