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新型 AAV 介导的基因组编辑疗法可改善甲基丙二酸血症小鼠模型的健康和生存
甲基丙二酸血症 (MMA) 是一种先天性代谢错误，主要是由线粒体甲基丙二酰辅酶 A 变位酶基因 (MMUT) 突变引起的。MMA 患者经常出现代谢失代偿，这可能会危及生命。为了模拟 MMA 患者的饮食限制和代谢失代偿，我们在 MMA 的 Mmut 缺陷小鼠模型中开发了一种新型蛋白质控制饮食方案，并证明了 mLB-001 的治疗益处，mLB-001 是一种无核酸酶、无启动子的重组 AAV GeneRide TM 载体，旨在通过同源重组将小鼠 Mmut 插入内源性白蛋白基因座。给新生或成年 MMA 小鼠单次静脉注射 mLB-001 可在高蛋白饮食刺激下防止体重减轻和死亡。经过编辑的肝细胞表达功能性 MMUT 蛋白，并在 Mmut 缺陷小鼠中随时间扩增，表明相对于患病细胞，其具有选择性生长优势。在具有人源化肝脏的小鼠中，使用 mLB-001 的人类同源物治疗导致移植的人类肝细胞中位点特异性基因组编辑和转基因表达。总之，这些发现支持开发 hLB-001，该药物目前正在对患有严重 MMA 的儿科患者进行临床试验。
如何引用本文：Gallego-Munevar C，Carrillo-Godoy N，Rondón-Barragán是。 TPO基因相关的新型突变的分子检测
目的：这项研究的目的是分析来自诊断为先天性甲状腺功能减退症（CH）的CAT的甲状腺过氧酶（TPO）基因的不同片段的序列。材料和方法：由于您的流血刺激激素和低T4的血清浓度高，因此被诊断为猫科动物。从具有CH的狗的TPO基因中含有突变的序列的分析允许预测受影响CAT中基因中的突变位点。此外，基于聚合酶链反应测试的设计还可以放大和测序这些基因段。此外，在患者死亡后，进行了死灵病和组织病理学，寻找受影响器官的宏观和微观改变。结果：尸检检查表明甲状腺的心脏同心左心室高奖杯和甲状腺的双侧增大。甲状腺的组织病理学表现出卵泡性发育不全和低胶体产生。gDNA分析允许检测TPO基因中的突变，该突变与位于核苷酸14.627（G/A）中的核苷酸12.542（a> g）中的一个过渡相对应，在核苷酸和核苷酸30.713（g/c）中。结论：由于存在这些多态性，因此怀疑存在一种突变等位基因的单相表达。需要进行更多的研究，以了解杂合中杂合中的作用，以及与CH在CAT中相关的基因突变的作用。另一方面，本研究的数据是开发分子测试的基础，该测试可以快速准确诊断猫中的HC。
2022; 13(5): 1565-1572。doi: 10.7150/jca.65370 研究论文下一代测序揭示肺腺癌的年龄依赖性遗传基础
背景：超过 40% 的肺癌患者在 70 岁以上时才被确诊。然而，他们之间的基因组和临床特征仍然难以捉摸。在这里，我们进行了靶向捕获序列分析，以表征中国肺腺癌 (LUAD) 患者各年龄段的突变谱。患者和方法：2025 名 LUAD 患者分为三组：年轻（≤50 岁）（n=416，20.54%）、中年（51~69 岁）（n=1271，62.77%）和老年（≥70 岁）（n=338，16.69%）。使用 1,021 个基因组和 59 个基因组对组织样本进行测序。研究了 LUAD 患者的基因改变和肿瘤突变负荷 (TMB)。结果 ：20个基因的突变频率在老年组中显著高于青年组，其中14个基因突变以前没有被报道过，包括涉及细胞周期/凋亡信号转导（FAT1、FAT2）、DNA损伤修复（FANCA和FANCM）、染色质组蛋白修饰（KDM6A）、RTK/RAS/PI3K信号转导（FLT4和MTOR）、NOTCH信号转导（NOTCH1、NOTCH2和NOTCH4）以及其他信号通路或细胞调控因子（KEAP1、ASXL1、EPHB1和ABCB1）。6个以前报道的突变基因（RBM10、KRAS、LRP1B、CDKN2A和KMT2C/D）在老年组中的发生率也显著高于青年组。在临床可操作的突变位点中，KRAS突变在老年组中更为常见； MET 14号外显子跳跃和MET扩增均与高龄呈显著正相关；ALK、ROS1、RET和ERBB2 20号外显子插入等融合在老年组中较少见。此外，老年组的TMB水平高于青年组。结论：本研究揭示了青年和老年LUAD患者体细胞基因突变和TMB的差异，为今后针对老年患者的靶向治疗和免疫治疗提供优势。
基于 rbc L、mat K 和 ITS 序列对菲律宾 11 种特有万代兰进行 DNA 条形码编码
DNA 条形码因其在植物种类识别、鉴别和分类以及揭示近缘物种间的系统发育关系方面的潜力而备受关注。使用 BLASTn、遗传距离相似性和基于树的方法评估了三种条形码标记（rbc L、mat K 和 ITS）及其组合对菲律宾 11 种特有万代兰的有效性。使用通用引物成功扩增并测序了代表 11 种万代兰的 40 个种质的每个条形码区域。比对序列中可变位点的数量在 ITS 区域最多（30%），其次是组合区域（3%）、mat K（2%）和 rbc L（2%）。BLASTn 结果显示，基于 NCBI 数据库中可用的 rbc L、mat K 和 ITS 序列，大多数样本都被正确识别到属的水平。在 NCBI 数据库中，仅两个物种（Vanda sanderiana 和 Vanda luzonica）根据 mat K 和 ITS 序列在物种水平上被正确识别。从三个区域的组合计算出的遗传距离范围为 0.0000–0.01528。Vanda aurantiaca 和 Vanda lamellata var remediosa 之间的遗传距离最大（0.01528），这表明它们之间的遗传相似性较低。使用最大简约法和 1000 次引导重复测试为每个基因序列构建系统发育树。在从 rbc L、mat K 和 ITS 区域序列生成的系统发育树中，从 ITS 序列生成的系统发育树根据其当前基于形态学的分区分类完全区分了 11 个 Vanda 物种。基于这三个区域的组合序列构建的系统发育树与基于 ITS 区域构建的系统发育树相似，只是 MP 分析对聚类的支持更强。MP 树中呈现的分子数据支持 Vanda 的现有形态部分。单条形码 ITS 是菲律宾 Vanda 物种的合适条形码。因此，ITS 应与植物核心条形码、rbc L 和 mat K 结合使用，以区分和分类菲律宾特有的 Vanda 物种。本研究提供了菲律宾 Vanda 物种的条形码数据库，可能对保护兰科中这一宝贵属做出重大贡献。
是什么使杂草成为杂草？ -Rothamsted存储库
有效使用它们的能力（Beckie，2020）。因此，要解决问题并制定可持续有效的杂草管理策略，我们必须了解除草剂耐药性的产生方式。我们知道，杂草可以通过更改除草剂（靶位部位耐药性或TSR）靶向的蛋白质，或避免，修改或排毒除草剂本身（非target位点耐药性或NTSR）来进化除草剂（Gaines等人。2020）。也很明显，这两种机制不是相互排斥的，许多种群都表现出两种类型的抗药性（Comont等人2020）。对于几种杂草物种，我们对TSR具有良好的分子水平理解。研究TSR是被损坏的东西，除草剂的功能被设计为中断的蛋白质是已知的。已经确定了目标蛋白质中突变位点的位置，这些变化的频率以及产生的变化如何改变除草剂和靶标之间的相互作用（在Gaines等人中进行了审查。2020）。这些研究使我们对为什么除草剂不再抑制蛋白质功能有分子级的理解。，但TSR机制并不总是完全解释所有杂草如何生存。这强调了NTSR机械主义和数据的重要性，这表明NTSR非常广泛（Powles＆Yu，2010年综述）。ntsr涵盖了允许植物在蛋白质靶标的变化以外的所有方法：包括摄取除草剂分子的摄取，转运和排毒。2018）。为了使未来的杂草管理策略有最佳的工作机会，他们必须考虑NTSR，特别是因为NTSR可以从不同的作用方式赋予对除草剂的抵抗，从而扩展到尚未发明的除草剂。因此，要确定基本的修改，必须考虑所有这些过程中涉及的所有蛋白质。研究人员已经通过各种途径进行了“针中的HAYSTACK”搜索，包括比较对除草剂敏感的蛋白质组和/或转录组与耐除草剂的植物。这种整体方法与损坏的系统进行了比较，在识别可能支持NTSR的潜在基因方面效果很好。但是这些清单很长，很明显，所有耐除草剂群体都不具有单一的通用“分子填充物”（Tétard-Jones等人。因此，这些方法仅揭示了基因型和表型之间的相关性，但不能建立因果关系。如果除草剂耐药性是一台可能导致问题的潜在零件列表的破碎机器，我们将以两种方式处理此列表：要么替换每个零件以查看是否解决了问题，要么在工作机器中打破同一零件，以查看问题是否可以重复。
新闻稿 Genespire 公布积极的临床前研究结果...
在甲基丙二酸血症小鼠模型中 • 摘要获得 ASGCT 卓越研究奖 意大利米兰，2024 年 5 月 9 日——Genespire 是一家生物技术公司，致力于为受遗传病影响的儿科患者开发现成的基因疗法，今天在美国马里兰州巴尔的摩举行的第 27 届美国基因和细胞治疗学会 (ASGCT) 年会上展示了积极的临床前数据。这些数据证明了该公司肝脏导向的整合免疫屏蔽慢病毒载体 (ISLV) 基因治疗在甲基丙二酸血症 (MMA) 小鼠模型中的长期临床前疗效。MMA 是一种罕见的遗传性代谢紊乱，最常见的原因是编码线粒体酶甲基丙二酰辅酶 A 变位酶 (MUT) 的基因缺陷。患有这种疾病的人无法分解和利用食物中的某些蛋白质和脂肪，因此，循环中的甲基丙二酸会在体内积聚，对大脑、肝脏、肾脏和其他器官造成损害。目前，尚无针对 MMA 的疾病靶向药物获批，受影响患者的发病率很高，预期寿命也大大缩短。在 ASGCT 上发表的研究中，在 MMA 小鼠模型中评估了编码人类 MUT 转基因的 ISLV 的静脉内给药。接受治疗的小鼠表现出循环中甲基丙二酸快速、显著且持久（>1 年）的减少，体重恢复正常并完全存活。此外，ISLV 给药还产生了全身效应，不仅肝脏中，而且大脑和肾脏中的甲基丙二酸水平也显著降低，表明通过肝脏介导的解毒实现了肝外益处。这项工作由博士后研究员 Elena Barbon 博士和小组组长 Alessio Cantore 博士在 San Raffaele Telethon 基因治疗研究所 (SR-Tiget) 与 Genespire 合作完成。Elena Barbon 博士凭借这篇摘要获得了 ASGCT 卓越研究奖。ASGCT 向从 ASGCT 成员或准成员收到的前 15 篇摘要颁发该奖项。SR-TIGET 团队负责人兼 Genespire 联合创始人 Alessio Cantore 补充道：“这些令人信服的数据为我们基于综合免疫屏蔽慢病毒载体 (LV) 的基因疗法的有效性、安全性和肝外益处以及重要的临床前验证提供了证据。” Genespire 首席执行官 Julia Berretta 评论道：“获得 ASGCT 卓越研究奖为我们研究的质量和技术前景提供了进一步的外部验证”。她补充道：“我们相信，我们独特的 ISLV 基因治疗方法可以实现稳定的基因转移和治疗基因的长期表达，可能最适合治疗 MMA 患者。”
Davide Riccobelli - 米兰理工大学
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