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使用下一代测序技术检测肺癌伴随诊断基因变异的高灵敏度系统的分析性能
。CC-BY 4.0 国际许可 它是永久可用的。 是作者/资助者，已授予 medRxiv 许可以在（未经同行评审认证）预印本中显示预印本 此版本的版权持有者于 2022 年 11 月 16 日发布。 ；https://doi.org/10.1101/2021.10.13.21264976 doi：medRxiv 预印本
鉴定引起数量性状变异的基因组变异：综述
摘要：牲畜的许多重要性状都是复杂或数量性状，受个体动物 DNA 序列中数千种变异和环境因素控制。识别这些因果变异有利于基因组预测、了解重要性状的生理和进化以及基因组编辑。然而，很难识别这些因果变异，因为它们的影响很小，而且与其他 DNA 变异处于连锁不平衡状态。尽管如此，只要我们用较大的样本量来弥补较小的效应量，就应该能够识别复杂性状的可能因果变异，就像我们识别简单性状一样。在这篇综述中，我们考虑了识别因果变异所需的八种证据。大量且多样化的动物样本、准确的基因型、多种表型、基因组位点注释、跨物种比较、跨基因组比较、候选基因的生理作用以及候选基因组位点的实验突变。
可变的旁系同源物表达是表型变异的基础
摘要 人类的面孔是多变的；我们看起来各不相同。颅面疾病进一步增加了面部变化。为了了解颅面变异及其如何缓解，我们分析了斑马鱼 mef2ca 突变体。当这种转录因子编码基因发生突变时，斑马鱼会出现变化极大的颅面表型。多年来针对突变表型的低和高渗透性的选择性育种产生了对 mef2ca 突变具有弹性或敏感的菌株。在这里，我们比较了这些菌株之间的基因表达，结果显示选择性育种分别在低和高渗透性菌株中丰富了高和低 mef2ca 旁系同源物的表达。我们发现 mef2ca 旁系同源物的表达在未经选择的野生型斑马鱼中是可变的，这引发了这样的假设：旁系同源物表达的可遗传变异是突变表型严重程度和变异的基础。作为支持，对 mef2ca 旁系同源物、mef2aa、mef2b、mef2cb 和 mef2d 进行诱变，证明了旁系同源物的模块化缓冲作用。具体来说，一些旁系同源物缓冲严重性，而另一些则缓冲多变性。我们提出了一种新颖的表型变异机制模型，其中可变的残留旁系同源物表达缓冲发育。这些研究是理解面部变异机制的重要一步，包括一些具有遗传弹性的个体如何克服有害突变。
用于解释人类遗传变异的可扩展功能检测
大规模 DNA 测序从根本上改变了我们在整个生命科学领域探索疾病生物学机制的能力。基因组技术的可及性正在改变临床上的患者管理，并以越来越大的规模和分辨率推动分子、生物物理和细胞研究。在这里，我们回顾了序列功能研究在全面人类遗传变异集的大规模功能评估中的效用和应用，重点是单核苷酸变异 (SNV)。我们概述了可扩展功能检测设计的基本原理，并提出了选择替代模型系统和实验方法的框架。虽然本综述重点关注基于细胞的 SNV 检测，但相同的原理可能适用于一系列模型系统和遗传变异类型。人类疾病遗传学领域的主要目标是将基因位点与疾病和性状相关的表型联系起来。在最初的人类参考基因组的基础上，研究人员在对遗传变异进行分类方面取得了巨大进展（1、24、101、119、121、191）。大规模人群的基因分型和测序[例如英国生物样本库（25）、All of Us（6）和日本生物样本库（141）]，以及个人健康、人口统计和生活方式信息，已帮助将数千个基因位点与人类特征和疾病联系起来，并随着测序人群规模和多样性的增加而继续揭示遗传关联（24、181）。尽管基于人群的研究越来越有能力将常见变异与人类表型联系起来，但它们不适合对罕见和极其罕见的变异进行关联——这些变异占大多数遗传变异，并且往往对疾病表型的影响比常见变异更大（33）。考虑到目前人类群体中几乎存在所有可能的单核苷酸变异（122, 195），即使是最罕见的变异也需要进行功能评估。在这里，大规模的序列功能研究对于通过实验推断变异的影响至关重要。此外，对于常见变异，这些研究可以帮助在数千种常见性状相关单倍型中识别致病变异（61）。展望未来，序列功能研究对于加快评估等位基因频率范围内的遗传变异至关重要，并在此过程中帮助我们了解变异功能障碍的机制。到目前为止，可扩展的变异效应多重分析（MAVE）已经共同探究了数十万种遗传变异的功能后果，涵盖编码元件（18、21、28、50、73、74、77、78、81、88、96、112、124、127、143、173、175、194、196）和非编码元件，例如剪接位点（15、20、72、97、102、197）非翻译信使 RNA（mRNA）区域（163）、启动子（108）和增强子（108、135、148）。这些变异到功能 (V2F) 研究可以生成变异效应 (VE) 图谱，捕捉目标元素内所有可能的替换对功能的影响，包括尚未在人类中观察到的变异的影响。目前，人们正在形成一个共同的愿景，即建立一个涵盖人类基因组中所有功能元素的 VE 图谱 (11)——其关键要求是建立一套协调的可扩展功能检测方法。
携带 BRCA1/2 致病变异的女性接受的早期乳腺癌化疗方案
1 斯坦福大学医学系，美国加利福尼亚州斯坦福市；2 斯坦福大学流行病学与人口健康系，美国加利福尼亚州斯坦福市；3 密歇根大学公共卫生学院和内科学系卫生管理与政策系，美国密歇根州安娜堡市；4 南加州大学凯克医学院人口与公共卫生科学系，美国加利福尼亚州洛杉矶市；5 加州大学旧金山分校流行病学与生物统计学系和海伦·迪勒家庭综合癌症中心，美国加利福尼亚州旧金山市；6 密歇根大学内科学系和退伍军人事务安娜堡医疗保健系统临床管理研究中心，美国密歇根州安娜堡市；7 埃默里大学罗林斯公共卫生学院流行病学系，美国佐治亚州亚特兰大市
DDX3X 的饱和基因组编辑阐明了生殖系和体细胞变异的致病性
图 1 实验设计 A) 对于每个外显子，在 5' 和 3' 端设计两个独立的 sgRNA 和相关的 HDR 变体文库。B) 将 sgRNA 和 HDR 变体文库一起转染到表达 LIG4 -KO Cas9 的 HAP1 细胞中。sgRNA 指导 Cas9 介导的双链 DNA 切割到目标外显子。HDR 利用质粒文库作为修复模板，将单个感兴趣的 DDX3X 变体整合到每个细胞的内源位点中。每个供体模板还携带 1-3 个 NGG PAM 位点和原型间隔物的同义变化，防止重新切割。由于 DDX3X 是必需的，消除基因功能的变体会导致这些细胞死亡。我们在第 4、7、11、15 和 21 天对细胞进行取样，并对基因组 DNA 进行深度测序以量化变体的丰度。我们预计功能性错义（紫色）和同义变体（Syn，蓝色）仍然丰富，而功能丧失变体（LOF，红色）和有害错义（黄色）变体将从培养物中耗尽。
CRISPR/Cas9 介导的显性 COL6A1 致病变异的等位基因特异性破坏可改善患者成纤维细胞中的胶原蛋白 VI 网络
1 西班牙 Esplugues de Llobregat 08950，Santa Rosa 39-57，Institut de Recerca Sant Joan de Déu，神经肌肉疾病应用研究实验室，神经肌肉病理学科，神经儿科服务部； mariacarmen.badosa@sjd.es （CB）; alejandro.hernandez@uib.es（AH-D.）; daniel.natera@sjd.es（DN-dB）; carlos.ortez@sjd.es （科罗拉多州）; andres.nascimento@sjd.es（AN）; cecilia.jimenez@sjd.es (CJ-M.) 2 罕见疾病网络生物医学研究中心 (CIBERER), Av.西班牙马德里 28029 蒙福特德莱莫斯 3-5； matmorinro@yahoo.es （MM）; dgrinberg@ub.edu （总干事）； sbalcells@ub.edu （SB）； mopelayo@hotmail.com (M. Á .M.-P.) 3 Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Santa Rosa 39-57, 08950 Esplugues de Llobregat, 西班牙； monica.roldan@sjd.es 4 遗传服务，Ram ón ny Cajal 大学医院，Ram ón ny Cajal 卫生研究所，Ctra。 Hive Old Km。 9,100, 28034 马德里，西班牙； sergio.fernandez@hrc.es 5 巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）生物学院遗传学、微生物学和统计学系，巴塞罗那大学，Av. Diagonal 643, 08028 巴塞罗那，西班牙 6 共聚焦显微镜和细胞成像部门，遗传和分子医学服务中心，罕见病儿科研究所 (IPER)，Sant Joan de Déu 医院，Passeig Sant Joan de Deu, 2, 0895 通讯：通讯：lopez@sjd.es
最终评估文件 – Tepotinib 用于治疗 MET 基因变异的晚期非小细胞肺癌 第 1 页，共 21 页
最终评估文件 – Tepotinib 用于治疗 MET 基因变异的晚期非小细胞肺癌 第 10 页，共 21 页
针对晚期胆管癌 FGFR2 基因组变异的精准医疗：现状和未来展望
胆道癌 (BTC) 是一类异质性罕见恶性肿瘤，可起源于胆道任何部位，但预后均不良。BTC 细分为肝内胆管癌 (ICCA)、肝外胆管癌 (ECCA) 和胆囊癌。ICCA 起源于肝实质，而 ECCA 可起源于肝脏以外胆道的任何部分，可进一步分为肝门部胆管癌或远端胆管癌 (1)。ICCA 和 ECCA 的全球发病率都在增加 (2,3)。预计 2020 年全球原发性肝癌（包括肝细胞癌和胆道癌）新发病例为 906,000 例，其中 ICCA 约占 10-15% (4)。 ABC-02 III 期试验确立了晚期 BTC 的首选治疗方法，与吉西他滨相比，吉西他滨联合顺铂组的 OS 显著改善（中位数 11.7 个月对 8.1 个月，HR 0.64）（5、6）。一项 II 期非随机单组临床试验研究了在吉西他滨-顺铂中添加白蛋白紫杉醇（7）。中位 PFS 为 12.2 个月，中位 OS 为 19.2 个月，与历史对照相比更为有利。最近，TOPAZ-1 试验中将度伐单抗添加到化疗中取得了积极成果（8）。在该研究中，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，度伐单抗联合顺铂和吉西他滨可使死亡风险降低 20%，达到了试验的主要终点，
通过编辑缺乏自然变异的硫代葡萄糖苷转运蛋白基因来增强油菜育种
亲爱的编辑，当前遗传学研究的一个主要挑战是通过正向遗传学方法识别具有罕见或没有遗传变异的基因的功能，例如种质资源中的数量性状基因座定位和关联研究，特别是在多倍体作物中，研究重复基因的功能分化非常困难。在这里，我们报道了一个在硫代葡萄糖苷运输中发生罕见突变的致病基因，并创建了一种低种子硫代葡萄糖苷基因型，用于多倍体油菜的品质和抗性育种，油菜是全球第二大食用油和蛋白粕来源。硫代葡萄糖苷是众所周知的次级代谢产物，在植物防御疾病和昆虫以及人类营养/健康方面具有重要的生物学和经济作用，例如抗癌作用（Sønderby 等，2010）。然而，高种子粕硫代葡萄糖苷会导致甲状腺肿和其他有害影响。因此，20 世纪中叶开始了“双低”（低籽粒硫代葡萄糖苷和低芥酸含量）油菜育种，大大降低了籽粒硫代葡萄糖苷含量，从 0.100 m mol g –1 降低到 5.30 m mol g –1。