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通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
鉴定出与氯喹结合的 falcilysin 中的抑制口袋，为疟疾药物研发提供了新途径
本预印本的版权所有者（此版本于 2021 年 4 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.04.08.438947 doi: bioRxiv preprint
通过联合计算连接分布式能量灵活性的分布式口袋：限制和可能性rashba效应和tl2o/pts2的拉曼光谱...
图4：TL 2 O/pts的电子带结构分别为（w/o）SOC和（b）具有（w/）soc的（b）。（c）缩放价带区域定义了发电的rashba-Energy e r和动量k 0。（d）对应于虚线的黑线（E = - 0。30 eV）在（c）中。
![ARXIV：2006.03407V2 [QUANT-PH] 2020年9月22日
可解释的多元时间序列分类
通过联合计算连接分布式能量灵活性的分布式口袋：限制和可能性
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自调整结合口袋增强了基于铀的金属有机框架中的H2和CH4吸附
另一种策略利用了天线框架中的紧密结合口袋，这些框架可以与宾客分子进行多种弱相互作用，以实现强大的整体访客结合，类似于酶中形状选择性的分子识别。44这样的一个例子说明，这种累积分散力如何在开放金属位点胜过强烈的相互作用是CH 4在Cu 2（BTC）3（BTC）3（HKUST-1，BTC3¼1,3,5-1,3,5-苯二甲苯二甲苯；45该材料在直接竞争CH 4吸附的情况下展示了开放的金属位点和结合口袋。Cu 2（BTC）3的结构表征，用CD 4的低压加入，甲烷优选地在框架的小八面体笼子内的结合口袋上吸附，而不是通过铜（II）开放金属位点的直接相互作用。这种行为的原因是孔中的多个相互作用会产生更高的
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Repeat retinal eye exam if required A1C, creatinine Urine ACR TSH (Target 0.1-2.5 mIU/L until 20 weeks 0.2-3.0 mIU/L after 20 weeks) • If above target order free T4 + thyroid antibodies • If below target order free T3 + free T4 If abnormal thyroid, repeat tests every 4 weeks Self-monitoring of blood glucose ac and 1 hr pc meals and hs and有时在夜间（如果在胰岛素上）A1C≤7％（或可以安全地实现的正常）BP <130/80 FBS和前保证BG：<5.3 mmol/L 1 HR 1 HR植物后BG：<7.8 mmol/L mmol/L 2 HR 2 HR 2 HR 2 HR后，植物BG：<6.7 mmol/l