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辅助三重抗生素糊的作用
普通的英语摘要背景和研究目标牙周炎是一种持久疾病，是由于牙齿上的细菌堆积而引起的。它导致逐渐破坏支撑牙齿的结构，包括牙龈和牙齿周围的骨骼。主要迹象是牙齿失去支撑，这可以看作是牙龈从牙齿上拉开的牙龈和X射线上的骨丢失，牙齿周围的深胶口袋的存在以及牙龈出血。要治疗牙周炎，第二步涉及去除细菌并在牙龈线下硬化的牙菌斑。这可以通过其他治疗（例如本地应用或全身性抗生素）来完成。但是，由于健康风险和对公共卫生的影响，不建议定期使用抗生素。它们可能用于特定病例，例如年轻人的严重牙周炎。虽然抗生素可以有效，但它们也具有毒性，过敏反应和抗生素耐药性等风险。它们的有效性取决于剂量说明，抗生素被正确吸收和分布在体内。使用局部施用的抗生素缓慢释放，因为它们需要较低剂量，更少的副作用，更易于使用并且构成耐药风险较小。最近，引入了一种称为三抗生素糊（TAP）的不同抗生素组合。因此，本研究旨在探索三抗生素糊的有效性在深牙周（口香糖）口袋管理中。
利用生成式 AI 发现 PIM-1 激酶新型抑制剂
Iktos 开发了最先进的 SB 生成 AI 流程，旨在克服传统虚拟筛选过程的缺点。该流程生成对蛋白质靶标具有高预测活性的新分子，同时还保持关键的类药物特性。通过最大化 3D 得分和/或与关键口袋残基的相互作用，该技术增加了在药物发现项目中更早地识别具有所需特性的新分子的几率。
新的MBTI抑制剂复合物的结构研究
摘要：来自结核分枝杆菌（MTB）的MBTI是Mg 2+依赖性的水杨酸酸盐合酶，属于综合剂利用酶（CUE）家族。作为采购铁的基本参与者，MBTI促进了感染宿主中MTB的生存和致病性。因此，它在过去十年中成为了结核病抗病毒疗法的创新，潜在的靶标。在这种情况下，已经将5-苯基氟烷-2-羧酸鉴定为有效的MBTI抑制剂。在2020年描述了MBTI与该类别成员的第一个共结构结构，显示了采用开放式构造的酶。由于与结合口袋相邻的环的迁移率很高，因此在电子密度图中未定义大部分氨基酸链，因此阻碍了旨在结构驱动配体优化的计算工作。在此，我们报告了MBTI的一种新的高分辨率共结晶结构，其基于Furan的衍生物，其中酶的封闭形成允许在绑定的抑制剂的情况下追踪整个活性位点口袋。此外，我们描述了MBTI的新晶体结构，并与已知的抑制剂甲基AMT复杂化，这表明体外效力与观察到的酶构象无关。这些发现将证明是通过基于理性结构的药物设计方法来提高本系列效力的基本。
Pocket2Drug：基于目标的药物设计的编码器-解码器深度神经网络
计算建模是现代药物发现的重要组成部分。其最重要的应用之一是选择有希望的药理学相关靶蛋白候选药物。由于结构生物学的不断进步，在与各种疾病相关的众多蛋白质中发现了小有机分子的假定结合位点。这些宝贵的数据为通过应用数据挖掘和机器学习来构建预测靶位结合分子的有效计算模型提供了新的机会。特别是，深度神经网络是一种强大的技术，能够从复杂数据中学习，从而做出明智的药物结合预测。在本文中，我们描述了 Pocket2Drug，这是一种深度图神经网络模型，用于预测给定配体结合位点的结合分子。这种方法首先从大量口袋结构数据集中通过监督训练学习小分子的条件概率分布，然后从训练模型中抽样候选药物。全面的基准模拟表明，与传统的药物选择程序相比，使用 Pocket2Drug 显著提高了找到与靶口袋结合的分子的机会。具体来说，已知结合物针对测试集中存在的多达 80.5% 的靶标生成，而测试集由与用于训练深度图神经网络模型的数据不同的数据组成。总体而言，Pocket2Drug 是一种很有前途的计算方法，可用于指导新型生物制药的发现。
Rag2Mol：基于检索增强生成的结构药物设计
人工智能 (AI) 为药物发现带来了巨大进步，但识别具有最佳物理化学和药理学特性的命中化合物和先导化合物仍然是一项重大挑战。基于结构的药物设计 (SBDD) 已成为一种有前途的范例，但固有的数据偏差和对合成可及性的无知使 SBDD 模型与实际药物发现脱节。在这项工作中，我们探索了两种方法，Rag2Mol-G 和 Rag2Mol-R，它们都基于检索增强生成 (RAG) 来设计适合 3D 口袋的小分子。这两种方法涉及根据生成的小分子在数据库中搜索可购买的类似小分子，或从数据库中可以放入 3D 口袋的新分子中创建新分子。实验结果表明，Rag2Mol 方法始终如一地产生具有优异结合亲和力和药物相似性的候选药物。我们发现 Rag2Mol-R 比先进的虚拟筛选模型提供了更广泛的化学景观覆盖范围和更精确的靶向能力。值得注意的是，这两个工作流程都确定了具有挑战性的靶标 PTPN2 的有希望的抑制剂。我们高度可扩展的框架可以集成各种 SBDD 方法，标志着 AI 驱动的 SBDD 取得了重大进展。代码可在以下网址获取：https://github.com/CQ-zhang-2016/Rag2Mol。
Waste Not - USModernist
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一种新型的外部位点抑制剂，可选择性地重编程 TBK1-STING 通路以治疗自身免疫性疾病
HTRF 竞争试验。在细胞试验（THP1、原代骨髓来源的巨噬细胞和原代人类单核细胞）中，活性转化为 nM 效力，测量以 2',3'-cGAMP 作为激活剂刺激 TBK1-STING 通路后对 IFN 分泌的抑制。B. X 射线共晶体学证实了与 TBK1 上外位点口袋的结合模式。C. TBK1 外位点抑制剂未显示对激酶家族活性位点的任何明显抑制。
III 期 VOYAGER 试验的循环肿瘤 DNA 分析
结果：476 名 KIT/PDGFRA 突变型肿瘤患者中有 386 名接受了基线（试验前治疗）ctDNA 分析；196 名接受了阿伐替尼治疗，190 名接受了瑞戈非尼治疗。75.1% 和 5.4% 的患者检测到 KIT 和 PDGFRA 突变。KIT 抗性突变位于活化环（A 环；80.4%）和 ATP 结合口袋（ATP-BP；40.8%）中；23.4% 的患者两者兼有。平均每名患者检测到 2.6 个 KIT 突变；17.2% 的患者出现 414 种不同的 KIT 抗性突变。在所有致病性 KIT 变异中，28.0% 是新的，包括以前未报告的外显子/密码子的改变。PDGFRA 突变显示出相似的模式。 ctDNA 检测到的 KIT ATP-BP 突变对阿伐替尼活性有负面预测，中位无进展生存期 (mPFS) 为 1.9 个月，而瑞戈非尼为 5.6 个月。无论存在与否 ATP-BP/A-loop 突变体，瑞戈非尼的 mPFS 均无变化，并且在该人群中瑞戈非尼的 mPFS 大于阿伐替尼。使用阿伐替尼治疗时，疾病进展时 KIT ATP-BP 口袋突变次级变异体（尤其是 V654A）会增多。
新闻发布日期：2025年1月8日发行时间
❖在阿鲁纳恰尔邦的孤立地方记录了沉重的降雨，在阿萨姆邦孤立的地方大雨。❖冰雹记录在西孟加拉和锡金和阿萨姆邦的孤立地方。❖在喜马al尔邦和北阿坎德邦的孤立口袋中报告的地面霜冻条件。❖在旁遮普邦的某些地区报道了非常致密的雾（可见性<50 m）；在孤立的克拉什米尔，德里，北方邦和密集的雾中（可见性50-200 m）中，在喜马al尔邦的某些地区，哈里亚纳邦·昌迪加尔，西北马迪亚邦，奥里萨邦，哈里亚纳邦昌迪加尔；在南卡纳塔克邦的孤立口袋里。❖可见性报告（<200 m）（以米为单位）：查mu-kashmir：查mu机场0；旁遮普邦：Patiala，Amritsar，Adampur 0，每个，Ludhiana 20；德里：帕拉姆0；北方邦：阿格拉0；喜马al尔邦：Bilaspur 50，Mandi 100；昌迪加尔80;西中央邦：Gwalior 100；卡纳塔克邦：班加罗尔机场100；哈里亚纳邦：Karnal 180天气系统，预测和警告（附件II和III）：
I 型和 II 型酪氨酸激酶抑制剂的组合——...
根据既往对晚期GIST患者治疗的经验和证据，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼被推荐作为一线、二线、三线治疗方案（5）。但长期使用TKIs可能导致耐药，主要是由于继发耐药KIT突变的克隆生长所致。这些KIT继发突变通常位于外显子13和14编码的三磷酸腺苷（ATP）结合口袋或外显子17和18编码的活化环（A环）中（6,7）。作为II型TKI，舒尼替尼对原发性KIT外显子9突变和继发性KIT外显子13和14突变均有良好作用，并积极抑制ATP结合口袋突变，但对活化环突变无作用（8,9）。此外，舒尼替尼在抗血管生成方面也有效。舒尼替尼的常见不良反应包括血液学毒性、胃肠道反应、腹泻、蛋白尿、高血压和甲状腺功能异常、手足综合征、疲劳等。相反，avapritinib 是一种高效、选择性的 I 型 TKI，可积极抑制 KIT 和 PDGFRA 活化环突变体，尤其是 KIT D816V 和 PDGFRA D842V（10）。avapritinib 接受者中最常见的不良反应（所有级别）是贫血、水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍和呕吐。